Адаптационно-регуляторная теория

У древних инков существовало заклинание: "Пошли мне душевный покой, чтобы я мог смириться с тем, чего нельзя изменить; пошли мне силу, чтобы я мог изменить то, что возможно; пошли мне мудрость, чтобы я отличил первое от второго". Это заклинание периодически может повторять геронтолог, ибо отличить старение от болезней, естественное старение от преждевременного, старение от продлевающих жизнь процессов чрезвычайно сложно. В начале века И. И. Мечников писал, что достаточно нескольких строк для рассказа всего, что мы знаем о старении.

Геронтологию многие десятилетия буквально разъедали эмпирические, голословные утверждения, необоснованные выводы. Крупные исследователи, работающие в разных областях науки на серьезной фактической основе, обращаясь, чаще всего на склоне лет, к геронтологии, высказывали чисто умозрительные, порой спекулятивные предположения о сущности старения. Мнение, за которым стоит имя крупного научного авторитета, оказывало часто гипнотизирующее влияние.

Сейчас ситуация в корне изменилась. Только за последнее десятилетие по проблеме старения опубликовано около 70 тыс. работ. Почему же, несмотря на этот поток информации, громаду фактов, мы продолжаем спорить друг с другом и считать, что важнейшие механизмы старения еще неизвестны? Чего не хватает нам? Не хватает ли нам того единственного, сакраментального факта, который вдруг все объяснит? К примеру, открытие гормона старения или запрограммированного включения гена-самоубийцы и т. д.

Быть может, дело в другом. По словам Гете, в руках ученого чаще всего имеются части, но отсутствует священная связующая нить. Быть может, главное - не сводить сущность сложнейшего биологического процесса к одному, пусть и очень важному, изменению, а попытаться на основе множества подобных изменений, фактов об особенностях старения на разных уровнях жизнедеятельности организма создать целостное представление о его течении. Процесс старения бесконечно сложен и многообразен. Познание его - задача, равносильная задаче познания сути жизни. И вместе с тем на основании колоссального фактического материала уже сегодня можно составить себе, конечно, далеко незавершенное представление о сущности старения. Оно не принесено в организм извне, оно свойственно всему живому. Вот почему и представление о нем должно строиться на основании основных закономерностей жизни. Два принципа, две категории характеризуют любую живую систему: 1) она является саморегулирующейся; 2) благодаря саморегуляции достигается приспособление, адаптация организма к меняющимся условиям существования.

В 1963 г. в книге "Механизмы старения" была опубликована наша статья "Анализ изменений деятельности организма при старении с позиций саморегуляции функций". В статье развивались три положения: 1) для изучения механизмов старения необходим системный подход; 2) с возрастом наряду с угасанием обмена и функций мобилизуются важные приспособительные механизмы; 3) старение - результат нарушения саморегуляции на разных уровнях жизнедеятельности организма. Старение является обязательным звеном возрастного развития, во многом определяющим его течение. Вот почему понимание сущности старения должно быть дано в рамках гипотезы, теории, объясняющей механизмы возрастного развития.

Развитие этих положений привело к выдвижению теории возрастного развития - адаптационно-регуляторной. Адаптационной она называется потому, что объясняет механизмы главного - возрастных изменений адаптационных приспособительных возможностей организма.

Как бы ни были противоречивы представления о сущности старения, все исследователи согласны с тем, что наиболее общий результат старения - снижение адаптационных возможностей. Познав их механизмы, мы тем самым по сути дела познаем механизм старения. Регуляторной эта теория названа потому, что наступающие сдвиги она объясняет на основе механизмов саморегуляции обмена и функции: исходя из системного принципа, с учетом изменений, возникающих в восприятии и передаче информации в центрах и объектах регуляции, на этапах прямой и обратной связи (рис. 1). Такой подход, как нам кажется, преодолевает односторонний взгляд на сущность возрастного развития организма. Он основывается на кибернетическом понимании сути развития, ибо кибернетика - наука об управлении, о восприятии, переработке и передаче информации.

Рис. 1. Простейшая схема саморегуляции

Более 25 лет назад мы выдвинули положение, что с возрастом развивается не только угасание, нарушение обмена и функции, но и мобилизуются важные приспособительные механизмы. Конечно, приспособительное значение этих механизмов относительно, ибо в определенных конкретных условиях они могут способствовать ограничению адаптации, нарушению деятельности организма. Именно эти наши представления способствовали формированию нового направления в геронтологии, связанного с изучением механизмов, противодействующих старению, выдвижению понятия витаукта, понятия антистарения. Мы никогда не рассматривали старение как адаптационный процесс: "Старение - в конечном итоге, процесс разрушительный, неминуемо ведущий к прекращению существования жизни" (В. В. Фролькис. Природа старения. М., 1969. С. 24). В этих прошлых работах были раскрыты и внутренние системные механизмы сопротивления старению, развивающегося на основе саморегуляции. Один из них состоит в следующем: "...в возникновении новых приспособительных реакций, в поддержании гомеостазиса организма в старости важнейшая роль принадлежит постоянно повторяющейся в течение жизни тенденции к нарушению гомеостазиса. Иными словами, в ходе изменения гомеостазиса совершенствуются механизмы установления его на оптимальном уровне. Повторяющиеся напряжения могут делать систему саморегуляции более надежной, более адаптированной" (в кн.: Ведущие проблемы возрастной физиологии и биохимии. М., 1965. С. 274-275).

В соответствии с адаптационно-регуляторной теорией в ходе эволюции наряду со старением возник и процесс витаукта (от лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать), стабилизирующий жизнедеятельность организма, повышающий его адаптационные возможности.

Жизнь не была занесена на Землю из других миров. Она возникла благодаря существованию определенных условий, благодаря длительной, в течение нескольких миллиардов лет эволюции живых систем. Эти первичные живые структуры, протобиополимеры, протоклетки, развивались на основе системной организации, формирования механизмов саморегуляции с простейшими путями прямых и обратных связей.

Старение возникло вместе с появлением первичных живых систем. Оно как процесс разрушительный было результатом внутренней ненадежности первичных проявлений жизни и неизбежного повреждающего действия окружающей среды. Именно это первичное старение и приводило к нестабильности возникших живых систем, к незначительной продолжительности их индивидуальной жизни. Его проявлением были процессы распада макромолекул, нарушение мембран протоклеток, наступающие под влиянием множества физических и химических факторов. И при этом живые системы прогрессировали, становясь все более и более надежными. Это стало возможным благодаря тому, что на основе механизмов саморегуляции возник другой процесс, направленный на стабилизацию жизнеспособности организма, повышению ее надежности, долгосрочности существования - процесс витаукта. Очевидно, первичными его проявлениями были: механизмы увеличения прочности макромолекул; стабилизация клеточных мембран; избирательный, а затем активный транспорт веществ; восстановление нарушенных звеньев обмена и др. Решающее значение имело возникновение клеточного деления, во многом устраняющего возрастные нарушения, которое стало основой эволюции, фундаментальным механизмом соотношения наследственности и изменчивости.

Итак, старение не возникло на определенном этапе эволюции как адаптивный механизм, ликвидирующий индивидуум во имя популяции, вида, всего живого. Старение и витаукт возникли вместе с формированием живого и присущи сейчас всему живому.

По мере эволюции усложнялись клеточные структуры, возникали многоклеточные организмы, устанавливались более совершенные механизмы саморегуляции и, наконец, возникли механизмы нейрогуморального контроля.

Вместе со сдвигами в биологической организации изменялись и конкретные механизмы старения и витаукта. На чисто клеточные механизмы накладывались общеорганизменные. Особое значение в механизме старения имеют сдвиги в двух контурах саморегуляции: на клеточном уровне - генорегуляторном, на уровне целостного организма - нейрогуморальном. Под влиянием различных факторов наступают возрастные изменения регулирования генома, считывания генетической информации, синтеза различных белков. Изменение соотношения синтеза различных белков приводит к нарушению деятельности клеток и, в конечном итоге, к их гибели. Развитие этих сдвигов в нервных, эндокринных клетках приводит к изменению нейрогуморальной регуляции. В результате этого изменяются адаптационные возможности организма, психика, поведение, эмоции, двигательная активность, работоспособность, репродуктивная способность и др. Ослабление нервного контроля, связанное со сдвигами в нейронном транспорте веществ, в обмене медиаторов и рецепции к ним, приводит к снижению надежности регуляции гомеостазиса, нарушению интегративной деятельности мозга и функции эндокринных желез, к изменению трофики клеток и тканей.

Благодаря эволюции генорегуляторного механизма возникали различные типы считывания генетической информации, появились нервные, секреторные, мышечные, иммунокомпетентные и другие клетки. Особенности их надклеточного контроля, отличия в работе различных генов генорегуляторной системы привели к тому, что старение клеток, обладающих различной функцией, отдельных органов имеет общие механизмы и существенно отличается.

Важнейшее звено в системе саморегуляции - обратные связи. Они информируют центр регуляции об изменении состояния объекта регуляции. Благодаря обратным связям в ходе старения мобилизуются процессы витаукта. Одни из них закрепляются в эволюции и передаются по наследству - так называемые генотипические проявления витаукта. Другие мобилизуются в ходе жизнедеятельности - так называемые фенотипические проявления витаукта. Вместе с тем старение приводит к нарушению передачи информации и на этапе обратной связи. При этом нередко возникает "дезинформация" системы о состоянии объектов регуляции. Все эти сдвиги в различных звеньях приводят к тому, что живая система все в большей мере теряет способность к саморегуляции и в ней нарастает энтропия - мера неупорядоченности живой системы. Это снижение диапазона саморегуляции и становится причиной ограничения приспособительных возможностей системы.

Существуют два важных свойства животного организма, формирующиеся в эволюции, - способность к приспособлению, адаптации и способность длительно сохранять высокий уровень адаптации, жизнедеятельности организма. Процесс витаукта и обеспечивает это второе качество. Между этими свойствами могут быть и противоречия. Многие долгоживущие виды, к примеру древние ящеры, из-за косности наследственности вымирали, так как не могли приспособиться к изменяющейся среде, не выдержали давления естественного отбора. У многих короткоживущих видов, в том числе и млекопитающих (мыши, крысы, хорьки и др.), "цена" адаптации высока. Адаптация происходит на фоне высокой напряженности обмена веществ, большего числа повреждений, более бурного развития старения, некомпенсируемого процессом витаукта. Здесь адаптация к среде будет сочетаться с низкой продолжительностью жизни. В понятие "адаптация к среде" следует вкладывать и репродуктивную способность.

Итак, все до сих пор существующие теории связывали продолжительность жизни со скоростью, темпом разрушения организма, его старением. Однако есть и другая сторона жизни - механизмы поддержания надежности организма, способность к восстановлению, к компенсации возникших нарушений. Она определяется процессом витаукта.

Многие короткоживущие животные в определенном возрасте могут быть не менее устойчивы к действию повреждающих факторов (токсические вещества, ионизирующее облучение, кислородное голодание), чем долгоживущие. Однако у короткоживущих ограничена способность длительно сохранять эту устойчивость, поддерживать высокий уровень адаптации. Это может происходить как в связи с более выраженным действием повреждающих факторов, так и с меньшей временной надежностью живых систем. Например, возрастные нарушения генетического аппарата зависят от интенсивности повреждающих факторов и от "мощности" систем его ремонта; степень повреждения многих клеток зависит как от накопления свободных радикалов, так и от надежности системы антиоксидантов.

Витаукт - не просто восстановление повреждений, возникших в процессе старения, не просто антистарение. Скорее во многом старение является антивитауктом, разрушающим, расшатывающим механизмы исходной жизнеспособности организма.

Не только в историческом, но и в индивидуальном развитии, не только в филогенезе, но и в онтогенезе, на самых ранних этапах становления организма, начиная с зиготы, возникает разрушительный процесс - старение. Это и неизбежное повреждение ДНК, распад белков, нарушение мембран, гибель части клеток, действие свободных радикалов, токсических веществ, кислородного голодания и др. Так как на этом этапе благодаря механизмам саморегуляции надежен процесс витаукта, вся система развивается, совершенствуется, растут ее адаптационные возможности. Итак, неверно искать возрастной период, с которого начинается старение. Оно возникает вместе с появлением оплодотворенной клетки. Следует рассматривать разные уровни старения - молекулярный, клеточный, системный, организменный. На определенном этапе старение в ряде клеточных структур благодаря механизмам витаукта еще не приводит к старению всего организма в целом. В конечном итоге в определенном возрасте (прекращение роста, завершение онтогенеза) начинают прогрессировать проявления старения всего организма со всеми для него последствиями.

Вот почему важен поиск возрастного периода, когда нарушения, деградация развиваются особенно бурно. Нарастание старения приводит к ограничению адаптационных возможностей отдельных клеток, систем, всего организма в целом, и это становится основой снижения надежности организма, нарушения регуляции внутренней среды организма, развития возрастной патологии. Индивидуальные особенности развития старения и витаукта и определяют во многом развитие той или иной патологии. Таким образом, возрастное развитие - внутренне противоречивый процесс, который определяется соотношением старения и витаукта (рис. 2). Между этими двумя процессами существуют регуляторные связи, и многие проявления старения активируют механизмы витаукта. Все это определяет тактику и стратегию средств продления жизни - замедления темпа старения, активации процессов витаукта.

Рис. 2. Схема процессов старения и витаукта, определяющих продолжительность жизни

Разграничить адаптационные, приспособительные факторы от повреждающих, разрушающих бывает нелегко. Приспособительное в определенной ситуации может стать разрушительным. Это очень важно, ибо в поисках средств пролонгирования жизни, активируя какое-либо звено, мы можем не оптимизировать, а усугубить состояние всей системы.

Существует две традиционные точки зрения на причины развития старения.

1. Старение - генетически запрограммированный процесс, результат закономерного, последовательного развертывания программы, заложенной в генетическом аппарате. В этом случае действие факторов внешней и внутренней среды может только повлиять, и то не в значительной степени, на темп старения. Здесь старение выступает как приобретенное приспособительное свойство уничтожать организм, выводить его "из игры". 2. Старение - результат разрушения организма как следствие неизбежного повреждающего действия сдвигов, возникающих в ходе самой жизни - стохастический, вероятностный процесс.

В соответствии с адаптационно-регуляторной теорией старение генетически не запрограммировано, но генетически детерминировано, предопределено особенностями биологической организации его жизнедеятельности, свойствами организма. Иными словами, генетически запрограммированы многие свойства организма, и уже от них зависит темп старения, продолжительность жизни. Можно представить себе следующую схему стохастически детерминированного развития старения: генетическая программа → особенности организации живой системы → темп и последовательность развития старения. Мышь стареет в десятки раз быстрее человека не потому, что по-разному запрограммировано старение, а потому, что столь различны многие биологические особенности: надежность работы структур, разрушаемость, выраженность действия стохастических, повреждающих факторов. Итак, старение - стохастический процесс, течение которого зависит от генетических (видовых) особенностей организма. Подобное утверждение делает в принципе перспективным разработку средств влияния на течение старения, на продолжительность жизни. Стохастический характер старения в организме с предопределенной биологической организацией делает закономерным темп его течения. К старению полностью применимо известное положение Ф. Энгельса: "В природе, где также как будто господствует случайность, мы давно уже установили в каждой отдельной области внутреннюю необходимость и закономерность, которые пробивают себе дорогу в рамках этой случайности" (К. Маркс Ф. Энгельс. Соч. Т. 21. С. 174). В эволюции генетически закрепляется не старение, а многие механизмы витаукта, способствуя значительной продолжительности жизни многих видов животных.

Современная геронтология в большей мере знает "как" развивается старение, чем "почему". Вместе с тем это очень важно для разработки средств контроля над старением, ибо важнее и, очевидно, легче предупредить, чем повернуть вспять. Старение - многопричинный процесс, вызываемый целым рядом факторов. Среди них - генетически предопределенные особенности обмена веществ, стрессы, болезни, свободные радикалы, накопление продуктов распада белков, перекиси липидов, ксенобиотики (чужеродные вещества), изменение концентрации водородных ионов, температурные повреждения, кислородное голодание, разрыв лизосом с высокой активностью действия некоторых ферментов, накопление ряда других продуктов жизнедеятельности организма и др. Эта многопричинность старения делает понятным, почему воздействием на одно какое-либо звено в механизме старения нельзя существенно увеличить сроки жизни. Поэтому наиболее выраженное замедление темпа старения, увеличение продолжительности жизни дают средства, изменяющие состояние живой системы в целом.

Старение - процесс многоочаговый. Он возникает в разных структурах клетки - в ядре, мембранах, митохондриях и др.; в разных типах клеток - нервных, секреторных, иммунных, печеночных и др. В каждой клетке, как и в системах организма, наряду с разрушительными изменениями происходят приспособительные сдвиги, процессы витаукта. Существуют отличия в старении различных типов клеток. Они в значительной мере определяются спецификой функции клеток, которая зависит от особенностей биохимических процессов в них. Под влиянием повреждающих, стохастических факторов находятся различные мишени в клетках. Причем в одних участках клетки большое значение имеет повреждающее действие свободных радикалов, в других - водородных ионов, в третьих - кислородное голодание и др., а в целом это сливается в единый процесс - старение.

Снижение надежности механизмов регуляции, снижение адаптационных возможностей организма при старении создают основу для развития возрастной патологии. В зависимости от выраженности нарушений в том или ином звене системы развивается артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца или мозга, рак или диабет.