Нейронный транспорт веществ

Бернард Шоу писал: "Если в поисках истины исследователь будет все более и более дробить изучаемое явление, то он рискует узнать все... ни о чем" (Поли. собр. соч. М, 1980. Т. 6. С. 117). Это предупреждение важно и для современного биолога; каким бы он ни был - "молекулярным" или "клеточным" - он все равно должен оставаться биологом, т. е. представлять себе общий биологический смысл изучаемого явления, не терять из виду соотношение частного и общего. Вот почему наряду с изучением глубинных механизмов старения так необходима общая характеристика его течения. Для такого подхода важно представление о трофике, о ее нервной регуляции - учении, выдвинутом и разработанном классиками отечественной физиологии И. П. Павловым, Л. А. Орбели, Г. В. Фольбортом, А. Д. Сперанским.

И. П. Павлов подчеркивал, что каждый орган находится под тройным контролем: функциональных нервов, вызывающих или прекращающих деятельность органа; сосудистых нервов, регулирующих тонус сосудов; трофических нервов, оказывающих влияние на обменные процессы в тканях. Трофические процессы - это весь комплекс явлений в тканях, определяющий ее структуру и функцию, это прежде всего пластическое обеспечение функции.

Существуют две группы фактов, сопоставление которых должно было бы привести к закономерному выводу: в механизме старения клеток и тканей важное значение имеют возрастные изменения регуляции их трофики. С одной стороны, имеются клинические наблюдения о множественных, легко заметных трофических нарушениях при старении (выпадение волос, зубов, сухость кожи, трофические язвы и др.). С другой стороны, экспериментальные факты, свидетельствующие о том, что при нарушении трофической иннервации возникают изменения, во многом напоминающие сдвиги при старении организма.

Большим комплексом работ нашего коллектива было доказано, что важнейшим механизмом старения является ослабление нервного контроля над деятельностью тканей. Есть два типа нервных влияний - срочных, осуществляемых в доли секунды, и медленных, осуществляемых благодаря так называемому аксонному транспорту веществ. Оба типа изменяются при старении, и ряд нарушений в органах - последствие изменения нервно-трофического контроля.

Аксон - отросток нервной клетки. По нему движутся вещества от тела нервной клетки к нервным окончаниям, и наоборот - от нервных окончаний к телу нервной клетки. Это и есть аксонный транспорт веществ. Скорость движения различных веществ неодинакова - от 4 до 500 мм/сут. С аксонным транспортом движутся молекулы РНК, белка, отдельные органоиды клетки, везикулы, заполненные медиатором и др.

При старении (рис. 24) существенно замедляется скорость аксонного транспорта белков. В опытах на крысах через тончайшую микропипетку в моторные нейроны спинного мозга взрослых и старых крыс вводилась меченная по углероду аминокислота лейцин. В теле нервной клетки она включалась в белки и затем скорость их движения определялась в аксоне. Снижение скорости аксонного транспорта в старости связано с возрастными изменениями энергетики, нервной клетки, с транспортом ионов через клеточную мембрану.

Рис. 24. Влияние различных факторов на скорость транспорта веществ в аксонах мотонейронов спинного мозга у взрослых (А) и старых (Б) крыс. 1 - эстрадиолдипропионат; 2 - тестостеронпропионат; 3 - гипоксия ('высота' 6000 м, Р - 340 мм рт. ст.); 4 - 2,4-динитрофенол (6 мг/кг); 5 - кастрация; 6 - гидрокортизон; 7 - стимуляция вентромедиального ядра гипоталамуса. Исходная скорость аксонного транспорта веществ у взрослых - 408.0±10.9, у старых - 217.0 ±11-3 мм/сут

Аксонный транспорт, как и любое движение, требует затрат энергии - АТФ; для него необходимы ферменты, расщепляющие АТФ, сократительные белки, ионы кальция. Как видно на рис. 23, в условиях кислородного голодания (подъем животных на высоту 6000 м) скорость аксонного транспорта снижается только у старых животных. Синтез АТФ происходит в ходе окислительных процессов в митохондриях. С возрастом во многих нервных клетках падает число митохондрий, снижается количество АТФ. Есть вещества, специфически влияющие на митохондрии, обесценивающие энергетическую "стоимость" окислительных процессов, препятствующие синтезу АТФ. К ним относится 2,4-динитрофенол, разобщающий процессы окисления и фосфорилирования. У старых животных меньшие дозы этого вещества замедляют скорость аксотока.

В регуляции аксонного транспорта большое значение имеет важнейший внутриклеточный посредник - циклический 3′-, 5′-АМФ (цАМФ). Образовавшись в клетке при участии фермента аденилатциклазы, цАМФ активирует протеинкиназу, а та в свою очередь фосфорилирует белки, в частности белки кальциевых каналов мембраны. Это приводит к усилению кальциевого тока в клетку, к активации механизмов аксонного транспорта. Действительно, нам удалось показать, что усиление синтеза цАМФ в нейронах старых животных ускоряет аксонный транспорт, блокада кальциевых каналов замедляет его.

Возрастные изменения аксонного транспорта - важный механизм сдвигов нервной регуляции. Во-первых, с аксонным транспортом движутся вещества, необходимые для построения самой нервной клетки. Сдвиги в аксонном транспорте могут стать одной из причин нарушения нервной клетки. Во-вторых, с аксонным транспортом текут вещества и везикулы, необходимые для осуществления передачи информации через синапс. Сдвиги в аксонном транспорте могут стать одной из причин нарушения передачи информации с одной клетки на другую, нарушения синаптического проведения. В-третьих, с аксонным транспортом движутся вещества (многие называют их трофогенами), которые передаются из нейрона в иннервируемую клетку (мышечную, секреторную и др.). Они регулируют обмен веществ, трофику иннервируемых органов. Сдвиги в аксонном транспорте могут отразиться на доставке трофогенов и быть одной из ведущих причин нарушения трофической регуляции в старости. В-четвертых, для того чтобы клетка жила долго, она должна обновляться. Такое обновление происходит у делящихся клеток. Аксонный транспорт веществ в определенной мере способствует обновлению нервной клетки, и его нарушение может стать одной из причин ее старения.

Аксонный транспорт может изменяться не только количественно, но и качественно: может изменяться соотношение движущихся белков; появляются белки, ранее не синтезируемые в нервной клетке. Этот сдвиг результат изменения регулирования генома в нейроне. Возникнув, он влияет на динамику старения нервных клеток и иннервируемых тканей.

Можно полагать, что поиск веществ, лекарственных препаратов, регулирующих аксонный транспорт, будет оказывать оптимизирующее влияние на обмен веществ и функцию мозга, на старение организма.

Аксонный транспорт - один из примеров транспортных систем, существующих в любой клетке. Для многих типов клеток показано существование системы микроканальцев, обеспечивающих транспорт определенных веществ в определенном направлении. Благодаря этой транспортной системе достигается высокая экономичность, совершенная организация процессов в клетке; осуществляются связи между органоидами, которые по "клеточным расстояниям" могут находиться далеко друг от друга. При старении часть микроканальцев исчезает, другие фрагментируются и т. п. - наступает разобщение событий, происходящих в различных местах клетки. В результате нарушений транспортных связей клетка начинает терять целостность своей функции, перестает существовать как единая саморегулирующаяся система, гибнет. Отсутствие необходимой связи, передачи информации с одного блока на другой, последовательной передачи изготовляемого продукта неизбежно нарушит работу любого конвейера на любом, пусть самом современном производстве. Совершенство в саморегулирующейся системе - живой или неживой - это надежность передачи, хранения, переработки информации.

Нами совместно с С. А. Таниным и В. И. Марцинко удалось показать, что аксонный транспорт веществ регулируется гормонами, и при старении это регуляторное влияние изменяется (рис. 24). Так, введение половых гормонов - тестотеронпропионата, эстрадиолдипропионата - ускоряет аксонный транспорт, а гидрокортизона - подавляет. Это влияние гормонов может быть связано как с их действием на энергетические процессы в нервных клетках, так и с контролем за образованием транспортируемых веществ. В старости гормональный контроль над транспортными механизмами изменяется (рис. 24). Интересно, что кастрация - удаление половых желез - значительно замедляет ток веществ у взрослых самцов и мало влияет у старых. Это связано с тем, что в старости снижена активность половых желез, и их удаление не приводит к столь выраженным сдвигам. Можно полагать, что одна из причин ослабления аксонного транспорта в старости - изменение гормонального контроля.

Нам кажется, что этими работами обосновывается новый механизм нейрогормональных влияний. При активации гипоталамуса усиливается синтез тройных гормонов гипофиза. Они усиливают секрецию гормонов других желез - половых, надпочечников, щитовидной. В свою очередь гормоны этих желез действуют на нервные клетки, изменяя аксонный транспорт. Действительно, как видно на рис. 24, раздражение гипоталамуса изменяет скорость аксонного транспорта. Причем в старости степень этого контроля ослабевает. Так возникает единство нервного и гормонального.

Л. А. Орбели существенное значение в нервной регуляции трофики придавал симпатической нервной системе. В классическую физиологию вошел так называемый феномен Орбели - Гинецинского - увеличение амплитуды (силы) сокращения утомленной скелетной мышцы при раздражении симпатического нерва. Свое влияние симпатический нерв оказывает через норадреналин, выделяющийся в его окончаниях и с кровью попадающий к мышечным волокнам. В. П. Замостьян показал, что при старении ослабевает трофическое влияние симпатического нерва на скелетные мышцы. Для того чтобы вызвать феномен Орбели - Гинецинского у старых животных, приходится раздражать симпатический нерв током большей силы. Ослабление симпатических трофических влияний на ткани в старости существенно изменяет их энергетический и пластический обмен.

Итак, ослабление нервной регуляции - трофической, пусковой - становится важным механизмом старения. Это приводит к изменению реакций органов и тканей, к нарушениям обмена и функции клеток. В старости нарастает "автономность" клеток и тканей порой в ущерб целостному организму, возникает противоречие между потребностью организма и возможностью его отдельных органов.

Нейронный транспорт - только один из примеров целенаправленного транспорта веществ в любой клетке. За видимой, казалось бы, беспорядочностью расположения и движения органоидов внутри клетки скрывается упорядоченная система микротубул, обеспечивающая транспортные связи между отдельными клеточными блоками. Ее нарушение неизбежно скажется на обмене веществ в клетке, ибо в само понятие "обмен" включается и транспорт веществ. Эта внутриклеточная система является прообразом сердечно-сосудистой системы, обеспечивающей транспорт веществ, регуляторов в организме. Мы уже привыкли анализировать изменения клетки во времени, но еще мало используем характеристику ее сдвигов в пространстве. Есть основания утверждать, что нарушение транспортных систем, пространственно-транспортные сдвиги - важный механизм старения не только нейронов, но и других клеток.