Самая главная молекула

Молекулярные биологи уже давно пришли к заключению, что центральное место в жизнедеятельности занимает молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Действительно именно в ДНК записана генетическая информация о всех потенциальных возможностях организма, о программе, по которой эти возможности реализуются в процессе формирования клеток, тканей и органов. Осуществляется это специальными механизмами "переписывания" генетической информации с определенных участков ДНК (генов), кодирующих определенные рибонуклеиновые кислоты (РНК) и соответствующие им белки.

Конечно, в клетках образуется и функционирует множество и других, кроме ДНК, различных молекул, необходимых для жизнедеятельности. Но число молекул каждого типа (например, число молекул глюкозы или той или иной жирной кислоты) очень большое. Число же генов, кодирующих синтез отдельных белков в каждой клетке или определяющих тот или иной признак организма, может быть равным всего двум: один ген содержится в наборе хромосом, полученном из женской половой клетки (гаметы), другой - в наборе хромосом из мужской гаметы. (Клетка, образуемая при слиянии этих гамет - зигота, - служит началом развития организма.)

Таким образом, определяющая (кодирующая, контролирующая) роль генов в синтезе белков, а через них и в построении различных биологических структур, а также уникальность наборов многих (хотя и не всех) генов позволяют согласиться с мнением тех биологов, которые считают молекулу ДНК самой главной молекулой.

А какова роль ДНК в развитии патофизиологических процессов, хронических тяжелых болезней или старения? Этот общий вопрос можно разделить на более конкретные, имеющие прямое отношение к проблеме старения и механизмам (патогенезу) развития болезней, ассоциируемых со старением.

Нарушаются ли структура и функция ДНК с возрастом? Если да, то каким образом эти нарушения могут быть связаны с признаками старения? Не служат ли эти нарушения по крайней мере одной из причин увеличения предрасположенности организма к тяжелым, наиболее распространенным болезням пожилого и старческого возраста? И нельзя ли наметить новые пути профилактики таких болезней или даже замедления самого процесса старения с помощью средств, снижающих скорость возрастного нарушения структуры и функции ДНК? В книге освещен целый ряд интересных фактов, полученных при исследовании перечисленных вопросов в лабораториях.

Забегая вперед, подчеркну: изменения ДНК не единственный механизм старения. Изменения структуры и функции мембран клеток, ее белоксинтезирующего аппарата и систем энергообеспечения, нарушения гомеостаза организма на различных уровнях - вот другие биологические основы снижения жизнеспособности организма с возрастом, причины увеличения его предрасположенности к ряду заболеваний. Эти изменения мы также будем внимательно рассматривать, хотя и не так подробно, как изменения ДНК.

Не каждому читателю будет просто понять суть недавно открытых свойств ДНК, возрастных изменений ее структуры и функций, роль этих изменений в снижении и нарушении функций клеток и организма. Чтобы облегчить читателю-небиологу понимание такой информации, вкратце напомню о структуре и функции "самой главной молекулы".

ДНК построена из звеньев четырех типов: (Т) тиминового, (А) аденинового, (Г) гуанинового и (Ц) цитозинового (см. рис. 1, а). В последовательности расположения этих звеньев и закодирована генетическая информация. Причем пуриновые (Л и Г) и пиримидиновые (Т и Ц) основания составляют две полимерные цепочки (нити) ДНК, и последовательность звеньев каждой из этих цепей однозначно определяется последовательностью звеньев в цепи-"партнерше" согласно принципу комплементарности, т. е. против А или Т в одной цепи в другой расположены соответственно Т или Л, а против Г или Ц - соответственно Ц или Г.

Рис. 1. Схема развития спонтанного (теплового) повреждения ДНК в клетке. Обозначения: А, Г, Т, Ц - основания ДНК, соответственно аденин, гуанин (пуриновые основания), тимин и цитозин (пиримидиновые основания). Вертикальные линии - сахарофосфатный остов, горизонтальные - связи оснований с сахаром и друг с другом: а - нормальная (нативная) ДНК; б - ДНК, из которой произошло выщепление одного из оснований; в - ДНК, содержащая разрыв фосфодиэфирной связи; г - присоединение молекулы белка или другой молекулы, содержащейся в ядре, к поврежденному участку ДНК

Взаимодействие между этими комплементарными парами оснований определяется гораздо более слабыми связями, чем те ковалентные, которые объединяют отдельные звенья каждой полимерной цепи. Это существенное свойство ДНК, так как позволяет ей изменять характер взаимного расположения ее цепей (ее конформацию, вторичную структуру) без разрушения самих цепей (первичной структуры ДНК - хранилища генетической информации). Ведь чтобы произошло удвоение генетического вещества (редупликация ДНК) в материнской клетке, делящейся на 2, каждая из двух цепей должна стать матрицей, на которой синтезируется комплементарная ей цепь. (Отсюда и второе название процесса синтеза ДНК - репликация.) Очевидно, что это может осуществляться лишь в том случае, если в месте редупликации материнской ДНК, ее комплементарные цепи разойдутся.

Таким образом, каждый ген - своего рода молекулярная лестница, перекладинами которой служат пары нуклеотидов АТ и ГЦ. Остов же этой лестницы составляют остатки молекулы дезоксирибозы и фосфорной кислоты, причем нуклеотиды присоединены к остову посредством ковалентной связи между азотами колец Л, Т, Г или Ц и определенным атомом дезоксирибозы. Эта связь называется гликозильной (старое название, нередко еще встречающееся даже в специальных работах, - гликозидная связь). Запомнить название этой связи нужно обязательно хотя бы потому, что именно эта связь оказывается слабым местом в первичной структуре ДНК, и поэтому разрыв ее может быть одной из молекулярных основ старения всего организма и увеличения его предрасположенности к некоторым тяжелым заболеваниям.

ДНК организована не только в форме лестницы, эта лестница еще и завита в правую спираль. Такова структура знаменитой двойной спирали, открытой Уотсоном и Криком в 1953 году. Считается общепринятым, что в живой клетке ДНК, как правило, находится именно в такой (канонической) конформации.

Структура двойной спирали ДНК, находящейся в В-форме, организована согласно принципу "золотого сечения". Так шаг спирали ДНК равен 33,8 Å, а ее диаметр 21,1 Å, и, следовательно, диаметр составляет приблизительно 0,62 величины шага. Как известно, нахождение "золотого сечения" отрезка длиной "а" сводится к решению уравнения

Таким образом, ДНК построена еще и красиво. Ведь принципы "золотого сечения" легли в основу композиционного построения великих произведений мирового искусства, прежде всего произведений архитектуры античности и Возрождения (термин "золотое сечение" ввел Леонардо да Винчи).

Однако в последние годы было установлено, что определенные участки двойной спирали ДНК могут принимать и другую конформацию, в частности они могут находиться в форме левой спирали. Сначала была доказана потенциальная возможность существования такой неканонической формы ДНК и лишь в последние годы получено доказательство ее существования в клетке. Это свойство ДНК нужно тоже запомнить, чтобы понять нижеприводимые факты о том, что с возрастом отдельные участки ДНК могут изменять свою конформацию.

Кстати, одно из первых доказательств того, что ДНК в клетке (in vivo) может находиться в форме не только правой спирали, но и в левоспиральной конформации, было получено при исследовании ДНК, выделенной из тканей очень старых животных, и при сравнении ее с ДНК, выделенной из тех же тканей молодых животных. Следовательно, для понимания механизмов старения необходимо не только знание структуры ДНК, но и исследование возрастных изменений ДНК - один из подходов для обнаружения новых свойств ДНК.

Хранение и передача генетической информации в ряду поколений организмов осуществляются половыми клетками, в которых содержание ДНК и хромосом в 2 раза меньше, чем в остальных (соматических) клетках организма. После оплодотворения генетические структуры мужской и женской половых клеток интегрируются, и вслед за этим начинается процесс деления и дифференцировки образующихся клеток.

Так как процессу деления клеток предшествуют удвоение содержания ДНК (ее дупликация) и строго равномерное распределение по дочерним клеткам, то обычно полагают, что все клетки содержат одну и ту же генетическую информацию. Реализуется же эта информация в различных клетках отнюдь не одинаково. Под реализацией генетической информации понимают синтез на ДНК, как на матрице (этот процесс называют транскрипцией), другой нуклеиновой кислоты - рибунуклеиновой (РНК). Специальные молекулы РНК - информационные - определяют, какие белки синтезируются в клетке, а от последних в конечном счете зависит характер ее жизнедеятельности. Следовательно, структура и функция клетки (ее фенотип) зависят от того, какие ее гены активны, а какие нет.