б) Иммунологическая система защиты

Переходя к клеточным механизмам защиты, прежде всего назовем наиболее известную защитную систему - иммунологическую.

Иммунологическая защита осуществляется различными классами лимфоцитов, из которых Т-лимфоциты в основном ответственны за клеточный иммунитет - "узнавание" мутантных клеток или клеток, пораженных вирусами, а В-лимфоциты участвуют в синтезе антител. Отдельные классы лимфоцитов составляют моноциты, дифференцирующиеся в макрофаги. Кроме того, в каждом классе лимфоцитов различают несколько форм. Например, среди Т-лимфоцитов имеется по крайней мере три подкласса, о функции которых свидетельствует и их название. Это Т-киллеры ("убийцы"), разрушающие измененные клетки в результате прямого контакта с ними; Т-хелперы ("помощники"), помогающие другим лимфоцитам осуществлять их функции, и Т-супрессоры тормозящие активность других лимфоцитов и тем самым участвующие в регуляции иммунологических реакций. Описаны и такие формы Т-лимфоцитов, которые тормозят активность Т-лимфоцитов-супрессоров. Но у последних существуют свои "анти"-контр-анти-Т-супрессоры. Сеть межклеточных (непосредственных и дистантных) взаимодействий, составляющих иммунологические реакции, очень сложна (их анализу посвящены фундаментальная монография Б. Д. Брондза (Москва, 1987), ранее изданная книга академика Р. В. Петрова "Иммунология" (М., 1982). Многочисленны и механизмы нарушения иммунитета при старении. Выше мы рассматривали роль в старении нарушения межклеточных взаимодействий. Так вот, изменение межклеточных взаимодействий, как было выяснено в последние годы, очень существенно в механизмах нарушения иммунитета. Центральным звеном в механизмах этих взаимодействий является активация деления одних лимфоцитов под влиянием химических факторов, синтезируемых другими клетками. Уже давно было установлено, что один из характерных признаков Т-лимфоцитов, выделенных из крови старых людей, - снижение их способности реагировать на активаторы их клеточного деления (митогены) в культуре клеток. Правда, сначала снижение способности Т-лимфоцитов и активация под влиянием митогенов были открыты при исследовании веществ растительного происхождения, но теперь внимание иммунологов и биогеронтологов сосредоточено на изучении лимфокинов - факторов роста, выделяемых лимфоцитами.

Так, обнаружено снижение с возрастом интенсивности синтеза лимфокина интерлейкина-2. Этот факт позволяет понять по крайней мере одну из причин установленного ранее снижения при старении количества Т-клеток и их активности. Ведь под влиянием интерлейкина-2 происходит активация Т-клеток.

Исходя из того что ряд иммунологических изменений при старении обусловлен нарушением способности лимфоцитов синтезировать лимфокины, группа американских иммунологов (М. Л. Томан и Вильям О. Вейгл, 1985) попыталась даже восстановить некоторые нарушенные при старении иммунологические функции с помощью интерлейкина-2. Согласно их данным, клетки старых мышей образуют это вещество в количестве в 5-10 раз меньшем, чем клетки молодых взрослых мышей. В этих опытах в качестве индукторов интерлейкина-2 использовали митогены или аллоантиген; было показано, что описанный дефект связан вероятно, с нарушением функции Т-лимфоцитов - продуцентов его, а также с ранее установленными явлениями уменьшения при старении реактивности клеток к митогенам и реакции гуморального и клеточного иммунитета. Простое добавление в среду интерлейкина-2 восстанавливало ряд иммунологических реакций лимфоцитов.

В развитии патологических изменений в глубокой старости могут иметь значение молекулярно-клеточные изменения, аналогичные тем, которые обнаружены у старых мышей различных линий в течение нескольких дней, предшествующих их "спонтанной" гибели. В частности, в этот промежуток времени значительно повышается аутореактивность лимфоцитов к сингенным фибробластам и регистрируется повышенная цитотоксичность их естественных киллеров. Это сочетается с увеличением гибели и самих лимфоцитов. Таким образом, обнаруживается прямая корреляция между активацией программы спонтанной гибели лимфоцитов и программой саморазрушения организма посредством инактивации клеток цитотоксическими лимфоцитами. Результаты анализа 25-летнего лонгитудиального (т. е. в течение жизни обследуемых) исследования возрастных изменений в организме взрослых людей, проведенного Национальным институтом старения США, показывают: к числу наиболее существенных из этих изменений нужно отнести нарушения функций Т-лимфоцитов-хелперов.

Однако при старении наблюдается и увеличение количества лимфоцитов определенных категорий. Так, с помощью моноклональных антител и автоматического разделителя ("сортировщика") лимфоцитов периферической крови обнаружено возрастание величины одной из субпопуляций Т-лимфоцитов у пожилых людей по сравнению с молодыми. Эти изменения, вероятно, имеют значение в снижении жизнеспособности организма при старении, поскольку такие же изменения состава лимфоцитов наблюдаются и у молодых людей, страдающих болезнью Дауна, относимой к синдромам ускоренного старения.

Имеются и другие данные, свидетельствующие о существовании компенсаторных изменений в защитных механизмах и на клеточном уровне. Так, были исследованы различные подклассы лимфоцитов из периферической крови двух групп людей в возрасте 22-36 и 76-96 лет. У людей преклонного возраста было обнаружено почти двукратное увеличение естественных киллеров, селективно убивающих опухолевые клетки. В цитотоксическом тесте активность лимфоцитов против опухолевых клеток пожилых людей также была больше активности лимфоцитов молодых людей. Активность же лимфоцитов, относимых к Т-классу, при старении в согласии с данными других работ была сниженной.

Следовательно, увеличение числа естественных киллеров при старении может быть процессом, компенсирующим возрастное снижение функций иммунной системы, которую обеспечивают Т-лимфоциты. Выяснить правильность этого предположения можно, определив, не предшествует ли такое снижение возрастанию числа естественных киллеров.

Изменение функций Т-лимфоцитов при старении служит причиной нарушения не только тех иммунологических реакций, которые определяются самими Т-клетками. Согласно сообщению Перраса Хаузмана с сотрудниками из лаборатории геронтологии отдела медицины Корнеллского университета, наблюдаемое при старении значительное увеличение аутоантител, уменьшение синтеза антител лимфоцитами в культуре клеток или в организме связаны и с нарушением баланса регуляторных Т-клеток. Молекулярной основой таких нарушений может быть изменение рецепторов различных классов и субпопуляций лимфоцитов.

Важное уточнение относительно возрастных изменений функций лимфоцитов: например, по данным только что упомянутой группы авторов, такие нарушения в процессе старения наблюдали обычно при исследовании только лимфоцитов периферической крови, но не лимфоцитов, полученных из костного мозга или лимфоузлов. Такая закономерность может быть сопоставлена с ролью нейрогуморальных механизмов защиты в нарушении иммунологической защиты при старении. Все эти данные - неоспоримое свидетельство взаимосвязи между изменениями иммунологической системы защиты и теми системами, которые были рассмотрены ранее.

Читателю, которого больше интересуют практически аспекты рассматриваемых проблем, поясню: сказанное здесь означает, что частые и длительные стрессы (психологические) могут нарушить иммунологическую защиту или ускорить снижение этой защиты с возрастом.

Количество данных о том, что между функциями центральной нервной системы и иммунологической существует сложное взаимодействие, в последние годы нарастает, можно сказать, лавинообразно. В этом взаимодействии участвует и эндокринная система. Исследование роли таких взаимодействий в возрастном нарушении функции той или иной из систем несомненно - один из важнейших подходов для понимания механизмов старения каждой из этих систем и всего организма в целом.

Однако одновременно это, по-моему, и один из плодотворных подходов для понимания механизмов регуляции функций организма, особенно его иммунологической защиты. Дело в том, что связь между защитными и регуляторными функциями обнаруживается при рассмотрении не только центральной нервной системы или гематоэнцефалического или плацентарного барьера, но и при анализе иммунологической системы. Кстати, роль нарушения "тройного взаимодействия" (функций головного мозга, гематоэнцефалического барьера и иммунологической системы) в старении может состоять, например, в следующем. У молодых организмов головной мозг защищен гематоэнцефалическим барьером таким образом, что в нем "не разыгрываются" иммунологические процессы. Но если при старении функции такого барьера нарушаются, это приводит к синтезу аутоантител против нервных клеток, а следовательно, и к нарушению функций головного мозга.

Другое свойство защитных систем - постоянное функционирование. Это касается не только иммунологической системы. Другие защитные механизмы также работают постоянно, а не только "в особых условиях". Правда, в специальной физиологической литературе высказывалось мнение, что защитная функция в здоровом организме практически не проявляется - она "включается" только в экстремальных условиях. Факты, приведенные ранее, а также те, что будут описаны в следующем разделе, показывают, что это не так.