Патогенез атеросклероза

Существование множества факторов, влияющих на развитие атеросклероза, делает очень трудной задачу построения общей теории патогенеза этого патологического процесса. Издавна существуют две основные концепции. Согласно плазменной концепции, впервые сформулированной Rokitansky, развитие атеросклеротических поражений сосудистой системы обусловлено проникновением в стенку сосуда через ее эндотелиальный покров плазменных веществ (липопротеидов, фибриногена) с последующей реакцией клеточных элементов и других структур сосудистой стенки.

Сосудистая концепция, отстаиваемая в свое время Virchow, предполагает, что в основе атеросклеротического процесса лежат первичные изменения соединительнотканных, эластических и других компонентов артериальной стенки, возникающих под влиянием различных факторов, в том числе и возрастной ее перестройки.

Плазменная концепция нашла свое выражение в наше время в инфильтрационной теории, выдвинутой Н. Н. Аничковым и развиваемой его учениками. Основываясь главным образом на морфологических наблюдениях, Н. Н. Аничков предположил, что для восполнения энергетических потребностей той части артериальной стенки, которая лишена сосудов (интима и внутренняя треть медии), плазменные липиды поступают в нее путем просачивания (инфильтрации) в направлении от эндотелия к адвентиции. В норме липиды вместе с просачивающейся жидкостью должны проходить до адвентиции без задержки, а затем выводиться из нее через систему v. vasorum. Но когда количество липидов велико, они накапливаются в сосудистой стенке, приводя к развитию липоидоза.

В дальнейшем стало известно, что плазменные липиды входят в состав высокомолекулярных комплексов с белками (липопротеидов), и поэтому вопрос о путях их проникновения в сосудистую стенку стал опять в центре внимания исследователей, что привело к созданию новых гипотез, авторы которых на основе новых фактов пытаются объяснить механизм проникновения липидов в сосудистую стенку.

1. Наличие в сосудистой стенке липопротеидов (α-, β- и пре-β-липопротеидов), белков (фибриногена, альбумина, γ-глобулина и др.) такого же спектра, как и в плазме крови, позволило некоторым исследователям прийти к заключению, что плазменные липопротеиды проникают в сосудистую стенку через эндотелиальные промежутки или путем пиноцитоза либо с помощью того и другого механизма одновременно.

К числу веществ, способных вызывать сокращение клеток эндотелия и тем самым увеличивать межэндотелиальные промежутки, относят адреналин, норадреналин, серотонин, ангиотензин II, брадикинин и даже холестерин; аналогичный эффект вызывает никотин [Shimamoto Т., 1974].

2. Согласно представлениям D. Zilversmit (1973) хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности (пре-β-липопротеиды) на поверхности эндотелия артериальной стенки подвергаются воздействию липопротеидной липазы, отщепляющей триглицеридную часть этих комплексов, после чего они становятся способными проникать путем свободной диффузии, фильтрации или пиноцитоза в стенку сосуда.

3. К этим представлениям тесно примыкает гипотеза, выдвинутая Scow (1976), который считает, что в результате гидролиза триглицеридов под влиянием фермента липопротеидной липазы от хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности на поверхности эндотелиальных клеток отщепляются моноглицериды, жирные кислоты и находящийся в оболочке хиломикронов неэстерифицированный холестерин, которые поступают в обращенную в просвет сосуда эндотелиальную мембрану, окружающую эндотелиальную клетку со всех сторон, и, перемещаясь путем латеральной диффузии, поступают к внутренней поверхности эндотелия, а затем в субэндотелиальное пространство.

4. По мнению S. Dayton, S. Hashimoto (1970), плазменные липопротеиды сами не проникают в сосудистую стенку, а только передают неэстерифицированный холестерин на собственные липопротеиды сосуда или какие-то другие акцепторы.

5. Высказывается точка зрения, что при гиперхолестеринемии лейкоциты способны превращаться в макрофаги, усиленно поглощать липиды и затем из кровяного русла через межклеточные эндотелиальные промежутки проникать в субэндотелиальные пространство артерий, поставляя таким путем липиды и прежде всего холестерин.

6. В последние годы появились сообщения, что липопротеиды при некоторых условиях могут приобретать аутоантигенные свойства, а против них в организме вырабатываются специфические антитела. Следствием этого является образование аутоиммунных комплексов липопротеид - антитело, которые обладают повреждающим действием на эндотелий, способностью проникать в артериальную стенку и вызывать или усиливать атеросклеротический процесс. В пораженной сосудистой стенке могут появляться вторичные аутоантигены, что может усугублять иммунопатологический процесс.

Были предприняты успешные попытки создания иммунологической толерантности к экспериментальному атеросклерозу путем иммунизации новорожденных кроликов фракцией гомологичных пре-β-липопротеидов, выделенной из крови или аорты взрослых животных с индуцированным атеросклерозом.

7. К плазменной концепции относится и тромбогенная теория атеросклероза, согласно которой развитие атеросклероза начинается с отложения при определенных условиях на артериальной стенке (интима которой обладает крайне слабой фибринолитической активностью) фибрина или прилипания тромбоцитов с образованием небольшого пристеночного тромба. Последний постепенно покрывается эндотелием, вовлекается в толщу стенки сосуда, прорастает фиброзной тканью и в дальнейшем организуется, превращаясь в фиброзную бляшку. Липиды появляются уже вторично, происходят из плазмы крови либо образуясь путем местного синтеза.

Сосудистая концепция. Основанная на большом количестве достоверных фактов плазменная концепция и ее различные модификации не могут дать исчерпывающего ответа на многие вопросы, как, например, почему нет абсолютной корреляции между частотой и степенью атеросклеротических поражений и уровнем гиперлипемии; почему атеросклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены; почему артерии поражаются в первую очередь в определенных участках, а не тотально; почему сосуды пожилых людей страдают в большей степени, чем молодых, и др.

Кроме того, рассматривая патогенез атеросклероза, невозможно не учитывать структурно-функциональное состояние той ткани, где разыгрывается патологический процесс, и признавать за сосудистой стенкой в известном смысле пассивную роль. Еще Н. Н. Аничков предостерегал от однозначных суждений в этом вопросе и от ошибки считать гиперхолестеринемию исключительной причиной развития атеросклероза. Он, в частности, писал (1933): "Все полученные данные указывают на возможность существования нескольких факторов, участвующих в генезе атеросклероза... факторов как общего, так и местного значения... Изменения артериальной стенки, связанные с гиперплазией интимы, создают местное предрасположение к отложению липоидов, что ведет к развитию атеросклероза".

Уместно заметить, что возрастная перестройка артериальной сосудистой стенки как раз и заключается в постепенной гиперплазии интимы, всех ее элементов, включая и новообразование гладких мышечных волокон из фибробластов, что создает местные предпосылки для возникновения патологического процесса.

Среди гипотез, отрицающих плазменное происхождение липидов в стенке сосуда, следует выделить представления Ж. Жиро (1963), согласно которым холестерин образуется в гладких мышечных клетках артериальной стенки химическим путем по "принципу уравнивания": чем выше содержание холестерина в плазме крови, тем интенсивнее идет его синтез в артериальной стенке.

Существует предположение [Zilversmit D., Newman Н., 1966, и др.], что липопротеиды не могут проникать через неповрежденный слой эндотелия внутрь сосудистой стенки и что обязательным условием для их проникновения является повреждение эндотелиальных клеток, как, например, в результате воздействия гемодинамических факторов, токсинов и некоторых лекарственных препаратов, а также воспалительных, иммунологических, тромботических или геморрагических процессов.

Некоторые авторы считают, что вследствие постоянной пульсации артерий со временем происходит снижение эластичности сосуда и разрыв капилляров медии и интимы с геморрагиями внутри ее, что приводит к набуханию медии и интимы и отложению липидов.

Существует так называемая перекисная теория, приверженцы которой придают определенное значение роли перекисям липидов, образующихся в результате свободнорадикального окисления ненасыщенной жирной кислоты в β-положении фосфолипидного компонента липопротеидов, а также образующейся гидроперекиси холестерина. Предполагается, что проникновение этих соединений в стенку сосуда или образование перекисей в самой ткани аорты может вызвать первичное повреждение интимы и привести в развитию атеросклеротического процесса или ускорению его течения.

Автор так называемой моноклональной теории Benditt (1974) на основании общих принципов генетики и клеточной биологии пришел к заключению, что атеросклеротическое поражение можно рассматривать как доброкачественно растущую опухоль, образование которой вызвано вирусами или химическими мутагенными веществами окружающей среды.

Одна из последних гипотез, которая по-иному объясняет механизм пролиферации гладкомышечных клеток, получила название мембранной. В ее основу положен тот факт, что неэстерифицированный холестерин играет важную роль в поддержании жидкостного состояния мембраны животных клеток, в том числе и гладкомышечных клеток артерий. При вхождении в мембрану клетки избытка холестерина понижается ее жидкостность, что отрицательно сказывается на проницаемости мембраны и всей метаболической активности клетки в целом. Для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот и с их помощью эстерифицирует избыток холестерина. Эфиры холестерина в отличие от неэстерифицированного холестерина не включаются в фосфолипидный слой мембраны и, таким образом, рассматриваются как "спасательная" для клетки форма избыточного холестерина. Если возможности клетки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпаны, начинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембраны вновь образующихся клеток.

Эта гипотеза хорошо согласуется со многими морфологическими и биохимическими наблюдениями над процессом клеточной пролиферации, но из нее вытекает, что начальным фактором является все же появление избыточного количества холестерина, что лишний раз указывает на известную условность разделения плазменных и сосудистых концепций патогенеза атеросклероза, так как патологические изменения в крови и в сосудистой стенке находятся в тесном единстве.

Из краткого обзора представлений различных авторов становится ясным, что проблема патогенеза атеросклероза до настоящего времени остается нерешенной, и не существует пока универсальной теории, которая могла бы объяснить все твердо установленные на сегодняшний день факты.

При рассмотрении концепций патогенеза атеросклероза обращает на себя внимание и то обстоятельство, что разнообразные возрастные биохимические и структурные изменения, развивающиеся в организме в процессе его старения, таковы, что они в значительной степени могут способствовать возникновению атеросклероза. Например, многочисленными гистохимическими исследованиями установлено, что возрастные изменения сосудистой стенки, так же как и первоначальные изменения ее, предшествующие липоидозу, прежде всего возникают в волокнистых структурах и основном промежуточном веществе и приводят к повреждению эластической основы артерий, которое выражается в новообразовании фиброколлоидной ткани, редубликации и частичной потере непрерывности эластической пластинки, прогрессивному неравномерному утолщению внутренней эластической мембраны интимы, а следовательно, и интимы в целом. Эти изменения сопровождаются накоплением кислых мукополисахаридов главным образом во внутренней оболочке и внутренней части средней оболочки, т. е. там, где возникает и формируется атеросклеротическая бляшка.

В то же время по мере старения организма в плазме крови увеличивается содержание некоторых липидов и среди них, что особенно важно, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, которые по современным представлениям являются основной транспортной формой холестерина и триглицеридов. Прогрессивно растет и концентрация фибриногена, значительная роль которого в патогенезе атеросклероза не вызывает сомнений, и других крупномолекулярных белков плазмы крови. С одной стороны, повышение содержания каждого из этих компонентов крови уже само по себе способствует атерогенезу, а с другой - увеличение всей совокупности крупномолекулярных соединений в плазмотоке, увеличивая вязкость крови, создает благоприятные гемодпнамические условия для проникновения этих веществ в сосудистую стенку.

Возможно, что интенсивное развитие атеросклероза у пожилых и старых людей обусловлено не только возрастными изменениями липидного и белкового состава крови и возрастной перестройкой сосудистой стенки, но и множеством других возрастных изменений. К ним следует отнести возрастные изменения нейроэндокринной регуляции, изменения реактивности симпатико-адреналовой системы, инертность корковых процессов [Коркушко О. В., 1969; Маньковский Н. Б., Минц А. Я., 1972; 1978; Фролькис В. В., 1975, 1978], общие метаболические сдвиги [Богацкая Л. Н. и соавт., 1969, 1978], изменения иммунных механизмов [Марчук П. Д., 1969; Бутенко Г. М., 1978], увеличение тромбогенного потенциала крови [Чеботарев Д. Ф., Коркушко О. В., Чернецкая Л. А., 1974], снижение активности системы соединительной ткани [Богомолец А. А., 1946].

Все это обосновывает правомерность выделения на первое место возраста как фактора риска в развитии атеросклероза. Еще А. Л. Мясников (1960) указывал, что возрастной фактор закономерно меняет не только структурный, но и химический состав артериальных стенок и должен рассматриваться как важное условие, способствующее атерогенезу.

Более того, со временем совокупность отрицательного воздействия многих факторов, способствующих развитию атеросклероза, на организм увеличивается.