1.4. Молекулярные и клеточные механизмы старения

Нарушения генетического аппарата клетки. Большинство исследователей связывают первичные механизмы старения с нарушениями в генетическом аппарате клеток, программе биосинтеза белка. Показано, что изменения наступают во всех звеньях передачи генетической информации - в ДНК, структуре хроматина, считывании (транскрипция) и передаче (трансляция) генетической информации, синтезе белка. Первичные механизмы старения связаны с нарушениями в регуляции генома. Повреждения ДНК восстанавливаются благодаря существованию специальной системы репарации ДНК, активность которой снижается, что способствует нарастанию повреждений целой макромолекулы, накоплению ее фрагментов. Существенные изменения происходят и на этапе трансляции, сборки молекул белка. Как известно, белковые молекулы являются основой жизненных процессов. Белками являются ферменты, многие гормоны, клеточные рецепторы, ионные мембранные каналы, сократительные элементы мышечных клеток. Изменение регуляции генома приводит к неравномерным сдвигам в синтезе белков, что заканчивается нарушением функции клеток. Усиленная деятельность клеток обеспечивается активациеи синтеза белка.

В старости сокращается возможный диапазон стимуляции биосинтеза белка. В соответствии с гипотезой ошибок, широко распространенной, но не имеющей достаточных доказательств, с возрастом могут накапливаться ошибки в генетической информации, что ведет к появлению "дефектных" белков. Предполагается, что регуляторные сдвиги приводят к активации генов, определяющих образование в организме антител к свободным белкам, и к повреждению иммунными комплексами клеток и тканей.

Нарушения клеточной биоэнергетики. Существенные изменения происходят на этапе образования, передачи и использования энергии в клетке. Так, во многих клетках снижается потребление кислорода, уменьшается активность дыхательных ферментов, содержание богатых энергией фосфорных соединений - АТФ, креатинфосфата. Адаптивное значение при этом могут иметь активация гликолиза, увеличение сопряжения окисления и фосфорилирования. Известно, что образование энергетических потенциалов происходит в митохондриях клетки. С возрастом снижается синтез белков митохондрий, уменьшается количество, наступает их деградация, что становится важной причиной нарушения энергетики клетки. Существенные изменения наступают в старости и в обмене липидов. Изменяется фосфолипидный состав клеточных мембран, что существенно влияет на функцию клеток. В крови нарастает содержание холестерина, триглицеридов, атерогенных липопротеидов, неэстерифицированных жирных кислот, снижается активность липопротеидной липазы. Все это способствует развитию атеросклероза.

Уменьшение клеточной массы. Нарушение функции клеток и их гибель являются итогом старения и сказываются на деятельности органов и всего организма в целом. Число нейронов в мозгу уменьшается на 10-20%, а в некоторых структурах мозга - на 30-50%; число нефронов почки и альвеол легких уменьшается на 30-50%. Клеточная масса тела 25-летних мужчин составляет 47% всей массы тела, а у 70-летних-только 36%. Основным морфологическим проявлением старения считают атрофию органов и тканей, которая характеризуется уменьшением числа паренхиматозных клеток. В каждом органе наряду с атрофирующимися клетками находятся нормальные и гипертрофированные. Гибель части клеток приводит к тому, что на оставшиеся клетки ложится большая нагрузка, и это способствует их гиперфункции и гипертрофии.

Цитоморфологические изменения. При старении существенно изменяются ядерно-цитоплазматические отношения в клетке. Адаптационное значение имеет увеличение числа ядер в клетке, ведущее к увеличению содержания в ней ДНК. Общее уменьшение числа митохондрий нередко сочетается с появлением гигантских форм этих органоидов. В старости в клетках, особенно неделящихся, накапливается пигмент - липофусцин. Предполагается, что липофусцин представляет собой скопление продуктов жизнедеятельности клетки, продуктов распада ее органоидов.

Функциональные изменения. Существенно изменяются функции клеток: снижается способность нейронов воспринимать информацию; секреторных клеток - синтезировать и выделять вещества; сократительных клеток сердца - длительно поддерживать высокий уровень работоспособности. Важным проявлением витаукта является усиление функции ряда клеток в процессе старения, поддерживающее работу органа. Известно, что при обычном уровне функции органа не все его клетки и функциональные единицы участвуют в его деятельности. Этим создается резерв усиления функции при нагрузке. В старости этот резерв в значительной степени использован уже в состоянии покоя, что ограничивает функциональные возможности органа при нагрузке.

В механизме старения клеток большое значение имеют изменения в клеточной мембране. С возрастом падает возбудимость многих клеток, изменяются длительность и форма потенциала действия. Изменение электрических свойств отдельных клеток является основой развития возрастных изменений ЭКГ, ЭМГ, ЭЭГ.

Одной из основных возрастных особенностей отдельных клеток и клеточных совокупностей является снижение их лабильности, т. е. способности воспроизводить частые ритмы возбуждения без их трансформации. Известно, что некоторые клеточные образования обладают автоматизмом, т. е. способностью спонтанно возбуждаться - центры автоматизма продолговатого мозга, сердца, некоторых сосудов, кишечника, мочеточников и др. При старении снижается активность водителей ритма, частота их спонтанной деполяризации. Большое значение в обеспечении сопряжения между возбуждением клетки и ее функцией принадлежит ионам кальция. При старении ослабляется активный транспорт кальция, захват и освобождение его клеточными органоидами, что неизбежно ухудшает функции клеток.

Последовательность и закономерности старения клеток разных типов. Для понимания механизма старения целостного организма большое значение имеет знание последовательности старения клеток различного типа. Широко распространено представление, что первичное старение свойственно неделящимся клеткам. Деление клетки освобождает ее от грубых возрастных изменений. Выдвинуто предположение о существовании определенного лимит? клеточных делений, который определяет старение, время жизни клеточной популяции.

В условиях целостного организма старение клеток является сложной совокупностью их собственных возрастных изменений и регуляторных влияний всей внутренней среды организма. С позиций различных механизмов старения выделяют три типа клеток: 1) клетки, которым свойственно первичное старение (нервные, соединительные и др.); 2) клетки, процесс старения которых включает собственно возрастные изменения и регуляторные влияния (железистые, мышечные и др.); 3) клетки, у которых в естественных условиях старение в основном вторично и опосредовано через весь комплекс внутриорганных влияний (эпидермис, эпителий многих органов и др.).

Существуют общие закономерности старения всех клеток и специфика старения клеток, имеющих разные функции. Возрастные изменения биосинтеза белка, биоэнергетики, транспорта ионов, обмена липидов неодинаковы в клетках с различными функциями. Функция клетки определяет особенности ее старения. Вот почему делящиеся или неделящиеся клетки с различными функциями стареют неодинаково.