2.4. Применение лекарственных средств

При лечении людей пожилого и старческого возраста необходимо учитывать, что лекарственная терапия должна быть только одним из звеньев комплекса терапевтических мероприятий.

Самолечение недопустимо для пожилых и старых людей. Нередко оно способствует дальнейшему развитию болезней, весьма часто переходящих в тяжелые, неизлечимые формы. Риск побочных отрицательных реакций у людей старше 60 лет по сравнению с людьми 30-40 лет, также как и госпитализация людей старческого возраста по поводу осложнений после лекарственной терапии, увеличиваются в 1,5-2 раза. Наибольшее число смертельных случаев, связанных с лекарственной терапией, приходится на возрастную группу 80-90 лет.

При проведении лекарственной терапии у пожилых и старых людей уже вследствие чисто возрастных изменений их органов и систем существует повышенный риск токсических проявлений кумуляции, нежелательного биологического воздействия лекарственных средств на организм, взаимодействия между отдельными средствами, стойкой повышенной чувствительности к средству, во многих случаях обусловленной приемом его в предшествующие годы.

При старении в организме человека изменяется как фармакокинетика, так и фармакодинамика лекарственных веществ, которые нарушаются на разных уровнях: абсорбции в желудочно-кишечном тракте, печеночного метаболизма, биологического транспорта, экскреции, чувствительности и ответа рецепторов.

Абсорбция. Пероральный метод введения лекарственных средств в гериатрической практике используется наиболее часто. Физиологические возрастные изменения желудочно-кишечного тракта, весьма индивидуальные у стареющих людей, могут быть причиной значительных изменений в абсорбции лекарственных веществ, принимаемых перорально. Изменяется как скорость, так и эффективность процесса всасывания.

Исследования желудочно-кишечного тракта практически здоровых людей пожилого и старческого возраста показывают прогрессирующую с возрастом гипокинезию желудка и кишечника. Общий тонус различных отделов желудка в процессе старения закономерно снижается. Это нередко обусловливает снижение эвакуаторной способности желудка, более медленное выведение в кишечник принятых лекарственных средств. Так как местом максимальной абсорбции является тонкая кишка вследствие большей поверхности ее слизистой оболочки по сравнению с желудком и толстой кишкой, замедление эвакуации лекарственного средства из желудка снижает скорость его абсорбции.

Препараты с коротким периодом полувыведения особенно чувствительны к задержке опорожнения желудка. Снижение быстроты эвакуации препарата в сочетании с нормальной или ускоренной элиминацией может препятствовать получению терапевтической концентрации его в плазме и тканях. Задержка опорожнения желудка может оказать нежелательное действие на кислотонеустойчивые лекарственные препараты (например, пенициллин).

Снижение скорости абсорбции лекарственных веществ у людей старших возрастных групп может быть обусловлено сопутствующими старению атрофическими процессами в стенке желудка, изменением его сосудов, снижением мезентериального кровотока.

По мере старения все чаще наблюдается снижение секреторной функции желудка. У людей старческого возраста гипохлоргидрия и ахлоргидрия наблюдаются почти в 50% случаев. Наряду с ослаблением кислотообразования значительно изменяются выработка и активность ферментов. Изменение pH желудочного содержимого, по-видимому, не оказывает значительного влияния на абсорбцию лекарственных веществ, так как происходит главным образом в кишечнике, однако растворимость некоторых из них (например, тетрациклинов) в значительной степени зависит от сдвига pH в кислую сторону. Степень растворимости лекарственного вещества в желудке в значительной мере определяет скорость и объем абсорбции его в тонкой кишке.

Изменение скорости абсорбции лекарственных средств у людей пожилого и особенно старческого возраста наблюдается и при их подкожном или внутримышечном введении. Это происходит вследствие замедления скорости кровотока и изменения проницаемости стенок капилляров. В связи с этим их действие часто реализуется несколько позже и менее интенсивно, чем у людей более молодого возраста.

Распределение лекарственных веществ в организме. Процесс старения может оказывать влияние на распределение лекарственных веществ в организме различным образом. На этом этапе фармакокинетики большое значение в скорости аккумуляции их тканями имеют снижение сердечного выброса крови, возрастные особенности кровоснабжения различных органов и систем, скорость плазмотока, особенности проницаемости клеточных мембран. Указанные изменения, постепенно прогрессирующие по мере старения, отнюдь не одинаковые в разных тканях и органах, могут обусловить самое различное распределение лекарственных веществ и их взаимодействие в организме. Динамика метаболизма и элиминации лекарственных средств в значительной мере зависит от степени нарушения кровоснабжения печени и почек.

Наблюдаемые при старении сдвиги в белковом составе крови за счет уменьшения содержания альбуминов приводят к уменьшению возможности связывания вещества с белком крови. При этом концентрация несвязанного вещества, свободного для диффузии в ткани организма, остается высокой. Таким образом, снижение количества альбуминовой фракции в белках плазмы пожилых и старых людей делает их более восприимчивыми к эффектам лекарственной терапии, развитию лекарственной интоксикации, особенно при применении нескольких препаратов.

При старении значительно изменяется состав тела - в период с 25 до 60 лет мышечная масса тела уменьшается на 20%, количество жира увеличивается на 10-20%, количество воды снижается на 10-15%; после 75 лет содержание воды в организме уменьшается на 18-20%. Как правило, уменьшается масса паренхиматозных органов. В связи с этим нельзя рассчитывать дозу препарата на основании общей массы тела.

Известно, что лекарственные вещества быстро проникают в паренхиматозные органы-сердце, мозг, печень, почки и другие хорошо перфузируемые ткани, медленнее в мышцы и еще медленнее в жировую ткань. Последние медленнее, чем паренхиматозные органы, элиминируют лекарственные вещества и являются резервуаром для продолжения эффекта их действия.

Метаболизм лекарственных средств. В процессе старения в структуре и функции печени, являющейся главным местом биологической трансформации лекарственных средств, происходит ряд существенных изменений, обусловленных возрастной атрофией, изменением количества и размеров многих клеточных элементов паренхимы. Масса печени уменьшается на 10-15%. Значительно изменяется регионарное кровообращение, снижаются многие ее функции, в том числе белоксинтезирующая и антитоксическая, играющие важную роль в процессе осуществления нормального метаболизма лекарственных веществ. Патологические повреждения печени у пожилых людей еще в большей мере снижают ее синтетически-обезвреживающие функции. В связи с уменьшением печеночного метаболизма лекарственных средств при старении нередко проявляется неспособность печени снизить высокую концентрацию несвязанного препарата до нормального терапевтического уровня, что может обусловить развитие лекарственной интоксикации.

Экскреция метаболитов. Последняя фаза фармакокинетики заключается в выделении метаболитов лекарственного средства, что осуществляется преимущественно почками. У людей пожилого и старческого возраста выделительная функция почек постепенно снижается. Ослабление почечного кровообращения обусловлено запустеванием сосудов клубочков. Величина эффективного почечного кровотока у практически здоровых людей снижается более чем вдвое и составляет в среднем только 42% по сравнению с людьми молодого возраста. К глубокой старости более чем в 3 раза сокращается азотовыделительная функция почек. Возрастное снижение гемодинамики почек и количества нефронов оказывает влияние на эффективность выделения лекарственных средств. Учитывая неполноценность метаболизма в печени и экскреторной функции почек, дозировки лекарственных средств, с которых следует начинать лечение, необходимо уменьшать до ²/₃-¹/₃ дозы взрослого.

Ряд лекарственных средств выделяется из организма главным образом почками в неизмененном виде или в виде активных метаболитов; при их назначении следует предварительно проводить оценку функциональной способности почек. Лечение старых людей необходимо начинать с наиболее низкой из рекомендуемых доз с последующим регулированием ее в зависимости от клинического эффекта и уровня препарата в крови. К таким препаратам относятся: пенициллины (большие дозы), дигоксин, аминогликозиды, аллопуринол, новокаинамид, цефалоспорины (цепорин, цефамизин и др.), метилдофа (допегит), этамбутол.

Не следует назначать пожилым и старым людям со значительным нарушением функции почек хлорпропамид, сульфаниламиды, тетрациклины, фурадонин, так как в этом случае они недостаточно эффективны и обладают выраженным побочным действием.

Реакция клеток и тканей. Безуспешность, а иногда и отрицательный эффект лекарственной терапии, применяемой в гериатрической практике, могут быть следствием изменения реактивности клеток, их истощения, обусловленных старением организма и наслоением патологического процесса, способствующего инволюции.

При старении на фоне повышенной чувствительности уменьшается реактивность клеток и тканей, что является выражением сокращения диапазона приспособительных возможностей.

Эти данные в значительной мере объясняют происхождение тех неадекватных реакций у старых людей, которые можно наблюдать при назначении лекарственных средств. Отрицательное их воздействие, парадоксальные эффекты, качественные изменения в реагировании тканей в значительной мере зависят от отсутствия параллелизма в изменениях чувствительности, реактивной способности и выносливости, особенно в тех случаях, когда при повышенной чувствительности снижена реактивность. Вот почему у старых пациентов увеличение дозировок лекарственных средств далеко не всегда обеспечивает лечебный эффект и относительно легко вызывает противоположные реакции. Это положение особенно демонстративно в отношении сердечных гликозидов, нитроглицерина, симпатомиметических и некоторых других средств.

Взаимодействие лекарственных средств. Проблема взаимодействия лекарственных средств становится для современной медицины все более актуальной по мере появления новых, количество которых быстро увеличивается в последние годы.

Пожилой и старческий возраст не является основанием для воздержания от проведения комбинированной лекарственной терапии, однако врач в этих случаях каждый раз сталкивается с проблемой ее проведения в условиях повышенного риска, так как граница между активной и опасной зоной действия лекарственных средств с возрастом значительно суживается. Частота нежелательных реакций при этом отчетливо возрастает: с одной стороны, по мере увеличения количества одновременно применяемых препаратов, с другой - пропорционально возрасту стареющего человека.

Всасывание лекарственных средств и двигательная активность пищеварительного тракта. Взаимодействия лекарственных средств на уровне всасывания в желудочно-кишечном тракте могут быть весьма разнообразны. В первую очередь это изменение всасывания в связи с нарушением двигательной активности желудка и кишечника и торможение всасывания одного из препаратов в результате ингибирующего действия другого. Замедленное перемещение и всасывание в желудочно-кишечном тракте людей старшего возраста и более длительное взаимодействие препаратов в определенном его отделе могут обусловить метаболические превращения и последующую инактивацию одного из них еще до стадии всасывания. При ахлоргидрии снижается всасывание слабых кислот (например, салициловой), а также барбитуратов. Привычный прием слабительных людьми пожилого и старческого возраста способствует повышенному выведению калия из организма, что необходимо учитывать при лечении больных препаратами дигиталиса, особенно при сочетании их с диуретическими средствами.

Лекарственные средства и пища. Всасывание лекарственных веществ и взаимоотношения в желудочно-кишечном тракте могут изменяться и в результате взаимодействия их с составными частями пищи.

Примером нежелательного взаимодействия пищевых продуктов с лекарственным средством может быть одновременное назначение тетрациклина с молоком, в состав которого входит много кальция, образующего с этим антибиотиком нерастворимые комплексы. Кислые фруктовые и овощные соки снижают эффективность принятых одновременно с ними кислотонеустойчивых антибиотиков (ампициллин, эритромицин и др.). Подслащивание лекарственных средств сиропами замедляет всасывание амидопирина, хлорида кальция, изониазида, тетрациклина и др. Пища замедляет всасывание многих антибиотиков, сульфаниламидов. Предварительный прием пищи вызывает резкое снижение уровня ацетилсалициловой кислоты в крови по сравнению с введением ее натощак.

Лекарственные средства и алкоголь. Особого внимания в гериатрической практике заслуживают данные о взаимодействии алкогольных напитков с лекарственными средствами. Они потенцируют действие барбитуратов, которые вообще не следует назначать пожилым и старым людям, аминазина, трициклических антидепрессантов, производных бензодиазепина (элениум, седуксен, тазепам и др.). Токсичность барбитуратов повышается более чем на 50%. Алкоголь может резко повышать побочное действие ацетилсалициловой кислоты. Поэтому в пожилом и старческом возрасте следует избегать сочетания аспирина с водкой, что довольно часто служит "домашним" средством при простудных заболеваниях. Для больных сахарным диабетом алкоголь представляет опасность при приеме бутамида, так как снижает его действие, делает его по существу не эффективным.

Массивные дозировки. Одним из основных положений гериатрической фармакологии является необходимость избегать больших нагрузок лекарственными препаратами. Особенно тяжело переносятся в пожилом и старческом возрасте ударные дозы средств, представляющих часто столь же неадекватную нагрузку, как большие физические и эмоциональные нагрузки, пищевые эксцессы и т. д. Они требуют мобилизации значительных резервов приспособительных механизмов организма, как правило, резко сниженных у пожилых и старых людей. Потенцирование алкоголем действия лекарственных средств является одной из таких нагрузок, которые могут повести к весьма нежелательным, иногда трагическим результатам.

Два и более лекарственных средства одновременно. Если в крови находятся два лекарственных средства одновременно, то средство, обладающее большей способностью вступать в связь с белками, вытесняет из связи с ними часть другого и делает ее биологически активной. Таким образом, назначение уже двух средств, если оно фармакологически и клинически не обосновано, может привести к передозировке, токсическим воздействиям, хотя оба препарата и назначались в обычных дозах. Эта опасность значительно увеличивается при назначении нескольких средств. В этом случае конкретные отношения между препаратами при их взаимодействии с белковыми рецепторами весьма часто дают неожиданные, нередко нежелательные, а иногда и опасные реакции.

Примером таких реакций может быть взаимодействие препаратов дигиталиса или строфантина и препаратов кальция, которые нередко назначают пожилым и старым людям при лечении сенильного остеопороза. Кальций вытесняет из связи с белками как дигиталис, так и строфантин, что может привести к передозировке этих средств. Барбитураты ускоряют метаболизм препаратов дигиталиса и снижают их эффективность.

Лекарственные средства и клеточные (тканевые) рецепторы. Взаимодействия между лекарственными средствами могут происходить также и в фармакодинамической фазе - при воздействии их метаболитов на периферические рецепторы тканей различных органов. Характер этого взаимодействия определяет конечное действие вещества, которое зависит от возможности соединения его с рецепторами, способности последних реагировать, их реактивности и чувствительности. Таким образом, терапевтический эффект определяется не только концентрацией свободной, не связанной с белками частью лекарственного вещества, но и особенностями реакции тканей, органов, систем, всего организма человека, значительно изменяющихся при старении.

Взаимодействие лекарственных средств может изменить биологическую активность одного или нескольких из них и вследствие конкурентного действия на уровне рецепторов. В связи с возрастными особенностями реакций стареющего организма на лекарственные средства эти изменения и их клинические проявления у людей пожилого и старческого возраста могут быть довольно неожиданными и нежелательными в ходе проведения терапии патологического процесса.

Во многих случаях они могут быть явными, например геморрагические явления, отсутствие действия гипотензивных средств, избыточное седативное действие и др.; чаще, однако, остаются нераспознанными. Для людей старческого возраста характерно латентное, малосимптомное, затяжное течение заболеваний. Такой же характер имеют и реакции взаимодействия лекарственных средств. Обычно они протекают, маскируясь общей картиной заболевания, и, оставаясь нераспознанными, сказываются на общем состоянии больных.