2.3. Природа вариабельности по срокам жизни

Самый первый вопрос, неизбежно возникающий при изучении проблемы индивидуальных различий по срокам жизни, состоит в следующем: какова природа наблюдаемой вариабельности? При первом, поверхностном рассмотрении данной проблемы обычно напрашивается вывод о гетерогенности популяции как причине различий в продолжительности жизни. В качестве примера приведем наиболее характерное высказывание на эту тему. "Ясно, что группа особей одного возраста, называемая когортой, качественно разнородна. Справедливость данного утверждения следует хотя бы из того, что когорта вымирает постепенно, а не скачком, как было бы в случае ее однородности" [Блохинов, 1982, с. 87]. Подобные рассуждения, несмотря на их "очевидность", на самом деле могут оказаться далекими от реальности. Действительно, хорошо известно, что однородная совокупность идентичных атомов одного и того же радиоактивного изотопа распадается не скачком, а постепенно, в соответствии с законом радиактивного распада. Следовательно, вариабельность по срокам жизни может наблюдаться и в совершенно однородной популяции, будучи обусловленной вероятностной природой процесса гибели. То, что подобное объяснение не является лишь формальным построением, далеким от реальных биологических процессов, доказывает весь опыт развития радиобиологии, где было показано, что кривая "доза-эффект" не может быть объяснена гетерогенностью популяции, а должна интерпретироваться в рамках стохастической теории мишеней [Timofeeff-Ressovsky, Zimmer, 1947; Лучник. Ливчак, 1963; Хуг, Келлерер, 1966; Тимофеев-Ресовский и др., 1968; Кудряшов, Беренфельд. 1982].

Таким образом, существуют две крайние позиции для объяснения вариабельности по срокам жизни. Это гипотез, гетерогенности и гипотеза стохастичности. Наконец, есть и третий источник вариабельности, обусловленный вариацией условий внешней среды. Задача экспериментатора состоит в том, чтобы определить вклад каждого из этих явлений в общую вариабельность продолжительности жизни в каждом конкретном случае.

При обсуждении гипотезы гетерогенности прежде всего возникает вопрос о вкладе генетической гетерогенности в наблюдаемую вариабельность по срокам жизни. Действительно, известно множество разнообразных генетических болезней, приводящих к снижению продолжительности жизни, включая такие синдромы преждевременного старения, как синдром Дауна, синдром Вернера и прогерию (синдром Хатчинсона-Гилфорда). Поэтому, естественно, возникает желание обобщить эти факты и объяснить наблюдаемую вариабельность по срокам жизни генетическими различиями между индивидуумами. Для проверки гипотезы генетической гетерогенности было предпринято множество попыток оценить так называемую наследуемость продолжительности жизни. Следует, однако, отметить, что в один и тот же термин "наследуемость" вкладывается три разных понятия, что нередко создает путаницу [Jacquard, 1983]. Согласно первому, наиболее простому представлению, наследуемость является мерой сходства между родственниками. Действительно, если бы продолжительность жизни детей можно было однозначно рассчитать, зная продолжительность жизни родителей, то это означало бы, что все различия по срокам жизни связаны с генетической гетерогенностью популяции.

Один из простейших способов оценки наследуемости продолжительности жизни состоит в расчете коэффициента корреляции между длительностью жизни родителей и потомства. Впервые такой расчет был выполнен в 1901 г. основателями английской школы биометриков М. Битоном и К. Пирсоном [Beeton, Pearson, 1901]. Результаты их расчетов оказались обескураживающими - коэффициент корреляции между длительностью жизни детей и родителей составлял всего 0,05-0,13, т. е. практически никакого наследования продолжительности жизни не наблюдалось. Впрочем, столь низкое значение коэффициента корреляции могло быть связано с тем, что прямое сопоставление продолжительности жизни родителей и детей является не вполне корректным, поскольку речь идет о разных поколениях людей, живших в разных условиях. Действительно, если сопоставлять продолжительность жизни братьев и сестер, живших в одно и то же время и, следовательно, в более близких условиях, то коэффициент корреляции оказывается уже несколько выше - 0,15-0,30 [Beeton, Pearson, 1901]. Впрочем, и в этом случае коэффициент корреляции гораздо ближе к нулю, чем к единице, что указывает на малую наследуемость продолжительности жизни. Эти результаты, полученные в самом начале века, были в дальнейшем неоднократно подтверждены. Так, в 1931 г. Р. Пирл рассчитал, что коэффициент корреляции между продолжительностью жизни детей и родителей составляет всего 0,02±0,01 [Pearl, 1931]. В одной из недавних работ, посвященных этой теме, также было показано, что коэффициент корреляции между продолжительностью жизни родителей и детей старше 20 лет очень мал и составляет всего 0,101 [Philippe, 1978].

Низкая наследуемость продолжительности жизни характерна не только для человека, но и для других видов, например для дрозофилы [Tantawy, El-Helw, 1970]. Причем в последнем случае отсутствие сходства по этому признаку у родителей и потомства было проверено прямыми экспериментами по отбору на высокую продолжительность жизни [Lints et al., 1979]. В этих экспериментах последовательно отбиралось потомство особей-долгожителей, переживших 80% всей популяции. Несмотря на то что подобная процедура повторялась восемь раз подряд, никакого отбора на увеличение продолжительности жизни дрозофил не наблюдалось. Для сравнения отметим, что отбор по другому количественному полигенному признаку в этом эксперименте проявился после первой же селекции.

Впоследствии была предпринята попытка объяснить отсутствие отбора на увеличение продолжительности жизни в экспериментах Линтса "артефактным введением сильного взаимодействия между генотипом и средой путем использования бесконкурентного окружения" [Luckinbill, Clare, 1985]. Этими авторами было показано, что отбор на увеличение продолжительности жизни дрозофил все-таки возможен, но наблюдается он лишь тогда, когда личинки дрозофилы развиваются в условиях скученности при плотности около 70 личинок на пробирку [Luckinbill, Clare, 1986]. То. что такие условия развития являются крайне неблагоприятными для дрозофил, можно понять, проанализировав данные этих же авторов [Luckinbill, Clare, 1985]: оказывается, средняя продолжительность жизни дрозофил, развивавшихся в условиях скученности, на 30% меньше, чем у дрозофил, развивавшихся в нормальных условиях в соответствии с методикой Линтса. Поэтому нам представляется, что считать результаты экспериментов Линтса артефактом по меньшей мере преждевременно. Скорее, наоборот, эксперименты данных авторов можно считать селекцией не на продолжительность жизни, а на устойчивость к стрессирующей скученности во время развития.

Означают ли эти факты, что индивидуальные различия по срокам жизни имеют в основном негенетическую природу? Известный французский генетик и демограф А. Жакар отвечает на этот вопрос утвердительно и приводит следующие иллюстративные расчеты [Jacquard, 1982]. Согласно приводимым им данным, коэффициент наследуемости продолжительности жизни человека составляет 0,16. Это означает, что даже если продолжительность жизни обоих родителей превышает среднюю продолжительность жизни населения на 20 лет. то потомки выигрывают из этого "наследства" в среднем лишь 0,16×20 = 3,2 года дополнительной жизни! Кроме того, если нам известна продолжительность жизни родителей, то это уменьшает неопределенность (дисперсию) продолжительности жизни потомства всего на 0,16², или на 2,6%. На основании таких расчетов Жакар приходит к выводу, что различия по срокам жизни определяются в основном средовыми, а не генетическими факторами.

Аналогичный вывод делает Э. Мэрфи [Murphy, 1978] на основании результатов обширного Балтиморского исследования связи Между продолжительностью жизни детей и родителей. Оказалось, что из каждых 10 лет дополнительной жизни родителей дети "наследуют" только один год дополнительной жизни, причем даже это "наследование" может быть обусловлено не генетическими, а "чисто культурными либо средовыми факторами", связанными с семейными традициями [Murphy, 1978].

Согласно другой точке зрения, указанные факты означают лишь то, что аддитивная генетическая компонента общей дисперсии продолжительности жизни действительно мала. Но вариабельность по срокам жизни может быть связана не только с аддитивным действием генов, но и с их взаимодействием между собой [Коган. 1984; 1986]. Поэтому предлагается проводить оценку наследуемости не в узком, а в широком смысле этого слова, т. е. оценивать величину коэффициента генетической детерминации. Следует, однако, отметить, что методы оценки этого коэффициента основаны на целом ряде несостоятельных предположений, подробно разобранных в работе Жакара [Jacquard, 1983].

Нам представляется, что данные о низкой наследуемости продолжительности жизни являются веским аргументом против гипотезы генетической гетерогенности, но тем не менее не опровергают ее. Действительно, можно представить себе такую ситуацию, когда все различия по срокам жизни имеют генетическую природу, но тем не менее отбор на увеличение продолжительности жизни оказывается неэффективным, а сходство между родственниками по этому признаку - ничтожным. Для иллюстрации данного утверждения рассмотрим следующий гипотетический пример.

Пусть в популяции диплоидных организмов долгожителями являются лишь гетерозиготные особи с генотипом Аа, в то время как гомозиготные особи с генотипами АА и аа едва доживают до взрослого состояния и почти не оставляют потомства. Тогда, несмотря на жесткий отбор в пользу только одного генотипа (Аа), среди зародышей каждый раз будут присутствовать опять все три генотипа в прежних пропорциях. Частоты аллелей будут неизменно составлять 50%, и лишь половина зародышей доживет до преклонного возраста, даже если все они являются потомками долгожителей. Таким образом, несмотря на целиком генетическую природу различий по срокам жизни, любой самый жесткий отбор на долголетие будет неффективным. Более того, частота выщепления долгожителей в потомстве будет одинаковой как для долгоживущих. так и для короткоживущих родителей.

Разумеется, этот простой пример является лишь иллюстрацией, хотя известно, что гетерозиготы нередко живут дольше гомозигот - так называемый эффект гетерозиса [Билева и др.. 1978; Билева, Малиновский, 1981; Некрасова, Шахбазов, 1981; Шахбазов, Некрасова, 1980]. Имеются, однако, и прямые экспериментальные доказательства существования генетической вариабельности по срокам жизни, устойчивой к отбору. Так, например, при изучении трех слабо сцепленных диаллельных локусов эстераз в звенигородской популяции сосны Pinus sylvestris L. оказалось, что у взрослых деревьев (возраст 50-170 лет) из 27 возможных генотипов по этим локусам присутствуют лишь некоторые [Животовский. 1984]. В то же время среди зародышей выявляются все 27 генотипов. Спрашивается, с чем связано низкое генотипическое разнообразие у взрослой части популяции? И не означает ли появление новых генотипов у зародышей - изменения генотипического состава популяции от поколения к поколению? Оказывается, что нет. Это цикличное изменение начинается и заканчивается в пределах одного поколения, генотипическая изменчивость резко увеличивается на ранних этапах онтогенеза, а в репродуктивном возрасте вновь уменьшается вследствие преимущественной элиминации особей определенных генотипов. Так. уже на стадии зародыша и ранних этапов роста сеянцев чаще гибнут те генотипы, которые не представлены у рослых особей. Таким образом, генотипическое разнообразие, относительно низкое в репродуктивной части популяции, резко возрастает в зиготах следующего поколения, а затем вновь снижается возрастом вследствие элиминации особей с неадаптивными генотипами. Важно подчеркнуть, что элиминация неадаптивных обей не приводит к изменению частот аллелей в популяции, которые как были близки к 50%, так и остаются практически неизменными. Это связано с тем. что в результате явления так называемой гаметической интеграции в репродуктивной части популяции остаются особи с генотипами, способные продуцировать любой вид готы [Животовский. 1984]. Эти факты в некотором отношении похожи на приведенную выше упрощенную гипотетическую схему, действительно. в обоих случаях существует генетически обусловленная вариабельность по срокам жизни, устойчивая к отбору по ому признаку.

Другое замечание, которое возникает при анализе данных по наследуемости продолжительности жизни, состоит в следующем. Оценка наследуемости продолжительности жизни на всем возрастом интервале может оказаться слишком грубой, поскольку вклад генетической вариабельности не одинаков на разных этапах онтогенеза. Из приведенного выше примера, а также целого ряда других иных (см. Jacquard, 1982) можно ожидать, что генетическое разнообразие играет существенную роль на ранних этапах жизни, в то время как в конце жизни его вклад может быть ничтожен.

Первое указание на изменение наследуемости продолжительности жизни с возрастом было получено Пирлом [Pearl, Pearl, 1934]. Для людей разного возраста были собраны сведения о продолжительности жизни их родителей, а также четырех прародителей [Pearl, Pearl, 1934]. Полученные шесть значений продолжительности жизни Пирл суммировал и изучал, как меняется эта сумма в зависимости от возраста опрашиваемых. Естественно, что если продолжительность жизни предков не влияла бы на доживаемость потомства, то никакой зависимости бы не обнаружилось. Ниже приводятся результаты, полученные Пирлом, лишь с тем отличием, что рассчитанные им суммы поделены на шесть, с тем чтобы определить среднюю продолжительность жизни предков:

Нетрудно заметить, что до возраста 70 лет действительно существует некоторая связь между продолжительностью жизни предков и выживаемостью потомства, однако потом эта связь исчезает.

Приведенные результаты независимым образом подтверждаются более поздними исследованиями продолжительности жизни монозиготных и дизиготных близнецов в возрасте 60 лет и старше [см.: Jacquard, 19821. Анализируя эти данные, Жакар отмечает, что, хотя разность в продолжительности жизни монозиготных близнецов (36 месяцев) оказалась значительно меньше, чем у дизиготных (74,6 месяца), эти различия уменьшаются с возрастом и окончательно исчезают к 80 годам. Таким образом, вклад генетической гетерогенности в наблюдаемую вариабельность по срокам жизни, по-видимому, существен лишь на ранних этапах жизни и сильно уменьшается с возрастом.

Следует также отметить, что традиционные методы генетики количественных признаков, и в частности методы оценки наследуемости, могут оказаться непригодными для изучения вариабельности продолжительности жизни. Действительно, эти методы предполагают разложение общей дисперсии признака на генетическую и средовую компоненты, причем компонентой, связанной с взаимодействием среды и генотипа, обычно пренебрегают, поскольку ее сложно оценить. Между тем такое упрощение трудно считать оправданным, поскольку нет никаких доказательств строгой аддитивности эффектов среды и генотипа [Jacquard, 1983]. Кроме того, возвращаясь к примеру с радиоактивным распадом, мы ясно видим, что вариабельность по срокам жизни может существовать, несмотря на полное отсутствие средовой компоненты дисперсии (условия среды никак не влияют на параметры радиоактивного распада) и явную "генетическую" однородность популяции. Почему же в таком случае существует вариабельность по срокам жизни и атомы не распадаются одновременно? Для ответа на этот вопрос необходимо рассматривать вариабельность по срокам жизни как результат процесса выживаемости, т. е. использовать кинетические подходы, а также элементы теории случайных процессов [Лучник, Ливчак, 1963; Sacher, 1977].

Таким образом, при анализе продолжительности жизни наряду с двумя традиционными источниками вариации (среда и генотип) следует также учитывать третий дополнительный источник вариации - стохастическую (кинетическую) природу реализации признака. Однако методология этого нового подхода пока еще не разработана, и, возможно, решение проблемы состоит в том, чтобы в качестве признака рассматривать не продолжительность жизни, а параметры ее распределения, как это пытался сделать Сэчер [Sacher, 1977]. Чтобы проиллюстрировать возможный масштаб дополнительной вариабельности жизни, не связанной ни со средой, ни с генотипом, отметим, что коэффициент вариации продолжительности жизни нематод, рассчитанный на основании экспериментальных данных [Johnson, Wood, 1982], достигает 52-73%. несмотря на строго контролируемые лабораторные условия и генетическую однородность линий гермафродитических нематод.

При обсуждении гипотезы стохастической (кинетической) природы вариабельности продолжительности жизни нам приходилось сталкиваться с возражением, что данная модель не может объяснить существование групп повышенного риска, т. е. гетерогенности популяции по риску гибели. На самом же деле это несоответствие существует лишь в том случае, когда гибель организмов является результатом одностадийного процесса разрушения. Если же процесс, приводящий к смерти, является многостадийным, то даже в исходно однородной популяции с течением времени появляются организмы, находящиеся на разных стадиях разрушения и, следовательно, имеющие разный риск гибели [Козловский, Гаврилов, 19831. Следовательно, представление о том. что вариабельность по срокам жизни во многом определяется процессом многостадийного разрушения организмов, не только не противоречит известным фактам о гетерогенности популяции по риску гибели, но даже позволяет объяснить возможные причины возникновения такой гетерогенности.

Подводя итоги обсуждению возможной природы вариабельности по срокам жизни, можно сделать следующие выводы:

1. Высокая вариабельность продолжительности жизни может быть обусловлена тремя причинами: исходной гетерогенностью популяции, включая генетическую гетерогенность, вариацией условий среды и стохастической (кинетической) природой реализации продолжительности жизни. Последний источник вариабельности до последнего времени ускользал от внимания многих исследователей.
2. Вопреки широко распространенному мнению, никаких убедительных доказательств преимущественно генетической природы наблюдаемых индивидуальных различий по срокам жизни не имеется. Более того, многочисленные данные свидетельствуют скорее о том, что вклад генетической гетерогенности в наблюдаемые различия, по-видимому, невелик и к тому же уменьшается с возрастом.
3. Большая вариабельность по срокам жизни сохраняется даже в популяциях генетически одинаковых организмов, живущих в строго контролируемых лабораторных условиях. Для понимания природы этой вариабельности необходимо углубленное изучение кинетики выживания организмов, построение и проверка соответствующих математических моделей. Поэтому представляют интерес попытки формального описания вариабельности по срокам жизни, о чем и пойдет речь в следующем разделе.