5.7. Теория надежности - методологическая основа изучения механизмов, определяющих продолжительность жизни

Как видно из предыдущего изложения, между процессами, ограничивающими продолжительность жизни организмов, и процессами износа, которые мы наблюдаем в неживой природе, существует определенная аналогия. Парадокс состоит в том. что эта очевидная и на первый взгляд даже тривиальная мысль с большим сопротивлением воспринимается многими специалистами-геронтологами и представителями иных профессий. Возможно, причина такого сопротивления обусловлена верой в особое совершенство биологических систем и целесообразность всего, что с ними происходит. Идея программы значительно привлекательнее идеи износа как для энтузиастов, стремящихся с помощью одного-единственного средства разом решить всю проблему (эликсир молодости), так и для фаталистов, считающих бессмысленными и даже аморальными все попытки изменить план, предначертанный Создателем ("на все воля божья" и "от судьбы не уйдешь").

Казалось бы, в обществе с материалистической и атеистической ориентацией идея износа должна восприниматься как очевидная. Однако нам неоднократно приходилось убеждаться, что это не так. Уже попытки проведения аналогии между выживаемостью людей и лабораторных дрозофил сопровождались упреками в биологизаторстве, т. е. в сведении высшей формы движения материи (социальной) к более низшей (биологической). Позиция оппонентов может быть кратко выражена следующей фразой: "Человек стареет и умирает принципиально иначе, чем животное. Истина эта достаточно банальна..." (Крон. 1980. с. 176]. Попытки же провести аналогию с разрушением неживых систем воспринимались как крайняя степень редукционизма - механицизм и покушение на тезис марксистской философии о несводимости высших форм движения материи к низшим. Следует, однако, отметить, что в этой борьбе за чистоту марксизма наши оппоненты оказались "святее папы римского", ибо сам К. Маркс в "Капитале" писал: "Повреждения, которым подвержены отдельные части машин и т. д., по природе своей случайны, а потому также случаен и обусловливаемый ими ремонт. Однако из массы этих ремонтных работ выделяются два вида, которые имеют более или менее постоянный характер и приходятся на различные периоды жизни основного капитала, болезни детства и несравненно более многочисленные болезни возраста, вышедшего за пределы средней продолжительности жизни. Например, какой бы совершенной конструкции машина не вступила в процесс производства, при ее употреблении на практике обнаруживаются недостатки, которые приходится исправлять дополнительным трудом. С другой стороны, чем больше вышла она за предел своего среднего возраста, следовательно, чем больше сказывается действие нормального изнашивания, чем более изношен и старчески ослаб материал, из которого она сделана, тем многочисленнее и значительнее становятся ремонтные работы, необходимые для того, чтобы поддержать существование машины до конца периода средней продолжительности ее жизни; совершенно так же старому человеку, чтобы не умереть преждевременно, приходиться делать больше расходов на медицинскую помощь, чем человеку, полному юношеских сил" (курсив наш.- Л. А. и Н. С.)^*.

^* (Маркс К., Энгельс Ф. Соч. Т. 24. С. 196.)

В дальнейшем выяснилось, что форма зависимости интенсивности отказов от возраста действительно поразительно совпадает для живых систем [Hutchinson, 1978; Урланис, 1978] и технических устройств [Барлоу. Прошан, 1968; 1984] и качественно соответствует U-образной кривой. В настоящее время в теории надежности выделяют следующие три периода функционирования систем:

1. Период приработки, называемый также периодом "выжигания" дефектных элементов. Он характеризуется высокой начальной интенсивностью отказов, резко снижающейся со временем. Именно такая же динамика интенсивности смертности наблюдается в начале жизни большинства организмов, включая человека. У человека этот период соответствует возрасту повышенной детской смертности (примерно 0-5 лет) и также в значительной мере обусловлен преимущественной гибелью ослабленных организмов с врожденными дефектами [Алтухов, 1989].
2. Период нормальной работы, соответствующий возрасту низкой и приблизительно постоянной интенсивности отказов. Этому периоду соответствует наблюдаемый у всех живых существ период низкой и примерно постоянной интенсивности смертности. Для человека этот период оказывается довольно коротким и кончается слишком рано (10-15 лет).
3. Период старения, проявляющийся в неуклонном росте интенсивности отказов с возрастом. Этому периоду соответствует период роста интенсивности смертности, который также характерен для большинства живых существ, и описывается обычно законом Гомперца-Мейкема. Именно анализу смертности в этом периоде и была посвящена основная часть данной книги. Для человека период старения находится в пределах примерно от 20 до 100 лет.

Итак, существует удивительное сходство в распределении времен жизни технических и биологических систем. Это сходство еще более усиливается, если учесть, что в самых экстремальных возрастах, по-видимому, существует еще один период, общий для технических и биологических систем. Этот период насыщения отказов соответствует очень высокой и примерно постоянной интенсивности отказов (смертности). Существование такого периода, очевидно, связано с тем, что в условиях высокой смертности скорость выбраковки дефектных организмов становится соизмеримой со скоростью их накопления, в результате устанавливается стационарное распределение организмов по числу дефектов, и интенсивность смертности становится постоянной. Для человека этот период наблюдается в возрастах, превышающих 100 лет (Гаврилов, 1980; Economos, 1983].

Нетрудно заметить, что приведенная возрастная периодизация стадий разрушения живых и неживых систем удивительным образом совпадает. Это внешнее сходство наблюдаемых закономерностей наводит на мысль о возможности существования и определенного внутреннего сходства процессов, ограничивающих время жизни технических и биологических систем.

К сожалению, эта простая и в общем-то очевидная идея долгое время не имела своего научного развития. Отчасти это было связано с тем, что сама теория надежности как научная дисциплина сформировалась лишь в годы второй мировой войны в связи с опытом эксплуатации сложных радиоэлектронных систем [Барлоу, Прошан, 1968; 1984]. Да и само по себе сопоставление биологических и технических систем мало что могло дать, поскольку эти системы долгое время были просто несоизмеримы по своей сложности. Поэтому такие попытки сопоставления воспринимались как крайнее проявление редукционизма - механицизм. В этом отношении весьма показательно высказывание А. Комфорта: "Различия между старой телегой и старой лошадью слишком разительны, чтобы можно было рассматривать "изнашивание" в широком смысле как объяснение старения" [Комфорт, 1967. с. 56]. Поэтому большинство биологов, изучающих старение и продолжительность жизни, считали концепцию износа чрезмерным упрощением и свои усилия направляли на поиск генетической программы старения, выделение белков и гормонов "старения", а также на поиск биологических часов, определяющих видовой предел продолжительности жизни [Коган и др., 1977].

Теперь, спустя несколько десятилетий упорной работы, сами геронтологи вынуждены признать, что проводимые ими исследования оказались не особенно успешными [Hayflick, 1988]. Существует сомнение в справедливости самой концепции генетически запрограммированного саморазрушения организма. Но с другой стороны по мере технического прогресса расширилось и само понятие "машина", которое с развитием кибернетики приобрело смысл сложно Устроенной системы, имеющей определенное назначение. Стиранию Различий между биологическими и техническими системами способствовало также развитие бионики, использующей принципы Функционирования биосистем при проектировании систем технических.

В результате утверждение о существовании принципиальных различий между биологическими и техническими системами приобрело оттенок витализма, поскольку оно стало эквивалентно утверждению о непознаваемости живого и невозможности использования принципов его функционирования на практике (в технике). Кроме того, выяснилось, что представление о биологических системах как о своеобразных машинах не отвергает, а, наоборот, подтверждает существование их биологической специфики, поскольку "машины вообще необъяснимы, если исходить из физико-химических принципов. Для понимания какой-либо системы необходимо знать не только законы, но и граничные условия. В случае машин граничные условия, представляющие собой спецификацию классов машин, не могут быть выведены из законов физики. Аналогичным было бы, по-видимому, утверждение, что физика может объяснить лишь функционирование Вселенной, но не ее существование. Таким образом, формула "организм - это машина", столь часто употребляемая приверженцами редукционизма, приобретает с этой точки зрения прямо противоположный смысл. Жизнь не может быть сведена к химии и физике именно потому, что живые существа являются машинами" [Ичас, 1971. с. 297-298].

Таким образом, основные препятствия и недоразумения, стоявшие ранее на пути использования теории надежности в биологии, к настоящему времени устранены. Поэтому неудивительно, что в последние годы наблюдается всплеск числа научных публикаций, посвященных использованию идей и методов теории надежности в биологии продолжительности жизни [Гаврилов, 1978; 1980; 1987; 1988а; Гаврилов и др., 1978; Шукайло. 1979; Doubal, 1982; Кольтовер. 1983; Козловский, Гаврилов. 1983].

Действительно, в математической теории надежности уже давно создан целый ряд теоретических моделей распределения продолжительности жизни (включая распределение Гомперца-Мейкема), имеются эффективные методы анализа данных по выживаемости, а также разработаны подходы к планированию экспериментов в этой области. Важным достоинством математической теории надежности является то, что она носит самый общий характер и может быть с равным успехом применена для изучения как технических, так и биологических систем. Таким образом, математическая теория надежности может служить прекрасной методологической основой для изучения механизмов, определяющих продолжительность жизни организмов, поскольку она не навязывает свои решения, а лишь указывает на наиболее эффективные методы исследования.

В дополнение к математической теории надежности важное значение может иметь многолетний опыт эксплуатации сложных технических систем, поскольку он позволяет выявить основные параметры, существенные для обеспечения работоспособности (жизнеспособности) изучаемых объектов. Перечислим некоторые из таких параметров:

1. Устойчивость - важнейшая характеристика системы, состоящая в способности автоматически восстанавливать свое установившееся состояние после внезапного нарушения последнего каким-нибудь внешним или внутренним фактором. Статическая устойчивость характеризует только начальное и конечное состояния. Динамическая же устойчивость определяет продолжительность перехода от начального состояния к конечному и характер эволюции объекта в течение этого переходного периода. Известно, что с возрастом организма происходит значительное падение динамической устой-чивости по отношению к целому ряду возмущающих факторов. Классическим примером такого снижения устойчивости является уменьшение толерантности к глюкозе при старении. При введении глюкозы ее уровень у молодых организмов быстро снижается до начального уровня, а у старых организмов этот процесс занимает значительно больше времени [Walford, 1983].
2. Точность выполнения операций - качество приближения ее практического выполнения к (теоретическому) заданному способу. Отклонение от этого идеального способа характеризует величину ошибки. Имеются данные о снижении точности выполнения операций с возрастом организма. Так, например, ДНК-полимераза, выделенная из старых организмов, гораздо чаще ошибается, включая в ДНК некомплементарные нуклеотиды [Holliday, Kirkwood, 1981]. Другим примером снижения точности выполнения операций с возрастом является снижение способности Т-лимфоцитов распознавать собственные белки-антигены, что приводит к росту аутоиммунных заболеваний в старости [Walford, 1983]. Снижение точности выполнения операций с возрастом наблюдается и на уровне целостного организма. Так, например, у старых мышей частота ошибок при прохождении лабиринта достоверно выше, чем у молодых, несмотря на предварительную тренировку и отбор только хорошо обученных особей [Ingram et al., 1987].
3. Быстродействие (номинальное и эффективное) - среднестатистическое число операций, выполняемых в единицу времени. Обратная ей величина соответствует среднему времени, необходимому для выполнения одной операции. Известно, что с возрастом организма быстродействие многих его систем снижается. В качестве примера можно привести уменьшение скорости распространения нервного импульса, наблюдаемое при старении [Стрелер. 1964; Walford, 1983].
4. Нагрузочная характеристика (статическая и динамическая) - параметр, характеризующий связь между величиной нагрузки и ответом системы. С возрастом происходит изменение нагрузочных характеристик многих систем организма. Так, например, в ответ на Действие гормона ткани старого организма начинают реагировать при меньших его концентрациях, но величина максимального ответа при высоких концентрациях гормона у них понижена. Примерами такого изменения являются снижение ответа репродуктивной системы на действие половых гормонов и уменьшение количества выделенного лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в ответ на введение гонадотропного гормона при старении крыс [Meites, 1988]. Это означает, что при старении снижается диапазон изменения ответа системы на стимул.

Таким образом, использование теории надежности позволяет разумно классифицировать множество возрастных изменений организма, обращая при этом особое внимание на те, которые существенны для его жизнеспособности.

Выход значений перечисленных параметров за допустимые пределы в теории надежности называют отказом. Различают внезапные отказы, когда происходит скачкообразное изменение одного или нескольких основных параметров устройства (например, гибель клетки), и постепенные отказы. Постепенный отказ соответствует медленному изменению значений одного или нескольких параметров устройства (например, атрофия клетки). Кроме того, отказы делят на независимые и зависимые. Независимые отказы соответствуют отказу элемента устройства, не обусловленного повреждением других элементов (травма). Зависимый отказ - это отказ, возникший в результате повреждения или выхода из строя других элементов (смерть от остановки сердца). Поскольку в биологических системах существование одних органов полностью зависит от нормального функционирования других, зависимые отказы имеют очень большое значение для биологических систем. Достаточно даже небольшого восстанавливаемого отказа в одной из систем организма (например, образования тромба в сосуде), чтобы вызвать целый каскад зависимых и невосстанавливаемых отказов всех остальных систем (клиническая смерть). Поэтому большинство систем организма является избыточным по числу функционирующих элементов. Такое резервирование обеспечивает нормальную работу системы в целом даже при временном отказе большой группы элементов. Однако уменьшение числа элементов с возрастом (снижение кратности резервирования) ведет к резкому снижению надежности системы и увеличению вероятности смерти.

Приведенные выше понятия и представления теории надежности носят лишь иллюстративный характер; их подробный анализ можно найти в специальных публикациях [Барлоу, Прошан, 1968; 1984], а также в последней, шестой главе данной книги. Однако и этих примеров вполне достаточно, чтобы понять, что теория надежности открывает возможности для строгого и точного описания процессов, приводящих к ограничению продолжительности жизни организмов. Усилия в этом направлении могут привести к созданию количественной теории продолжительности жизни организмов, связывающей закономерности возрастных изменений организма с наблюдаемым распределением по срокам жизни. Пока же мы имеем лишь ряд математических моделей этих процессов, к рассмотрению которых мы и перейдем.