Глава 5. Рост и старение

I. Темп жизни

Взгляд на продолжительность жизни как на фиксированную величину не нов. Давно было замечено, что для очень многих животных противопоставление продолжительности жизни ее высокому темпу, вначале, возможно, носившее моралистический смысл, вполне обосновано биологически. Выражением "темп жизни" мы обязаны Пёрлу, и это выражение весьма удовлетворительно передает саму мысль без необходимости делать слишком много допущений. Для многих организмов продолжительность жизни, так же как и скорость развития, зависит от температуры. У таких форм обнаруживается, что фиксированное количество чего-то (что за неимением лучшего термина мы назовем "программой") постепенно расходуется, в результате чего наступает старение. Организм должен пройти через фиксированный ряд обменных процессов или этапов развития, и скорость их прохождения определяет наблюдаемую продолжительность жизни.

В ту эпоху, когда началось изучение кинетики обмена веществ, упомянутую выше "программу" пытались выразить непосредственно в химических терминах. Исследователи исходили из того, что жизнь (подобно любому другому процессу) имеет определенный температурный коэффициент. Согласно классической концепции Робертсона [989], рост организма подчиняется тому же закону, что и мономолекулярная аутокаталитическая реакция. Лёб [718], определяя температурные коэффициенты, пытался ответить на основной вопрос о соотношении "темпа жизни" и старения - его интересовал вопрос о том, какая "программа" должна быть выполнена прежде, чем начнется старение? Имеем ли мы в данном случае дело с программой дифференцировки, или с программой роста, или с программой поддержания уровня обмена веществ, или со всеми тремя? Эксперименты Лёба показали, что температурные коэффициенты темпа "старения" и интенсивности дыхания для яиц иглокожих сильно различаются. В дальнейших работах выяснилось, что зависимость между развитием и температурой слишком сложна для того, чтобы ее можно было выразить простым коэффициентом. Морфогенез определяется большим числом одновременно протекающих и подчас противоположно направленных процессов. В настоящее время мы, разумеется, должны стремиться интерпретировать программу, выполняемую каким-либо животным в течение его жизненного цикла, не непосредственно в терминах физической химии, а в терминах, принятых в исследовании регулирующих систем и в экспериментальной морфологии.

В работе Майнота [810] впервые было высказано предположение, что старение всегда сопровождается остановкой роста. Это, конечно, соответствует многим наблюдаемым фактам, однако в действительности это не более чем предположение, поскольку, как мы видели, встречаются организмы, у которых старение идет параллельно с ростом и, конечно, имеются организмы, например водяные черепахи, у которых установлены предельные размеры тела, но не обнаружено старения. У человека, судя по таблицам выживания, старение начинается еще при активном росте. Сам Майнот обращал внимание на то, что темп старения был наибольшим, когда скорость роста достигала максимума. Если действительно существует связь между старением и остановкой роста, она может означать, что 1) причина остановки роста служит также и причиной старения (при этом подразумевается, что остановка роста вызывается активным тормозящим фактором); 2) то, что больше не растет, стареет; 3) остановка роста и старение представляют собой параллельные явления, возникающие в процессе дифференцировки.

Возможность отделить процесс роста от развития была впервые показана в исследованиях Гудернача, изучавшего действие препарата щитовидной железы на развитие головастиков [449]. Обмен веществ, оцениваемый по интенсивности дыхания, можно отделить от обоих этих процессов. "Основные механизмы не отделяются друг от друга только в наших представлениях; в эксперименте, напротив, их можно довольно легко разобщить" (Нидхэм). Основная проблема, связанная с "темпом жизни", заключается, следовательно, в выяснении того, какие из этих процессов и в каком соотношении определяют истинную последовательность этапов, через которые должен пройти организм, прежде чем у него проявится старение. В грубой форме вопрос можно поставить так: если предположить, что эти процессы, хотя и разделимые, обычно взаимосвязаны, начинается ли старение, 1) когда организм достигнет определенной стадии клеточной дифференцировки, 2) когда он исчерпает определенный запас "энергии роста" независимо от природы этого запаса или 3) когда он выполнит некий "метаболический урок", измеряемый в калориях или в литрах потребляемого кислорода? Сразу же становится очевидным, что в реальных организмах программа сложна и что поскольку процессы старения у разных форм различны, то и скорость их определяется разными механизмами. В некоторых случаях соответственно п. 1 дальнейшая продолжительность жизни дифференцированных клеток может зависеть от их обмена веществ, как это предполагает п. 3. Все концепции, основанные на "изнашивании и повреждении" нейронов или других клеток, предполагают сходную последовательность - потерю способности к регенерации, сопровождаемую механическим или химическим истощением. У коловраток нормальный процесс дифференцировки приводит к тому, что организм становится почти неспособным к восстановлению клеток и совершенно теряет способность к регенерации ядер. Продолжительность жизни взрослой особи, после того как этот уровень развития уже достигнут, в известных пределах обратно пропорциональна температуре и интенсивности обмена веществ. На чем основана такая зависимость, мы не знаем. Инцистированная взрослая особь, хотя она и не способна жить при полном отсутствии кислорода [959], может многие годы пребывать в состоянии диапаузы. Продолжительность жизни многих личинок можно значительно увеличить, снижая их рацион или уменьшая время пребывания их при высокой температуре. Если имел место метаморфоз, то программа возобновляется, но при изменении температуры все еще происходит изменение темпов развития. Долгоживущие матки (имаго) термитов действительно увеличиваются в размерах [492]. Относительно млекопитающих было предположено, что, 1) поскольку интенсивность обмена веществ при помощи различных механизмов гомеостаза поддерживается на постоянном уровне, важнейшими компонентами программы, приводящей к старению, служат рост и дифференцировка; 2) рост прекращается в результате какого-то процесса или процессов дифференцировки, и отсутствие роста представляет собой непосредственную причину старения.

Как мы уже отмечали, эти предположения во всем согласуются с имеющимися данными. Неудовлетворительным оказался вывод, сделанный на основе наблюдений, что непрерывно растущие позвоночные не подвержены "морфогенетическому" старению, а все позвоночные, у которых рост прекращается, претерпевают старение. В то же время эксперимент, который должен был выявить возможность увеличения продолжительности жизни путем искусственного поддержания роста после достижения нормальных размеров тела и завершения развития (мы имеем в виду эксперимент Эверита [333] с гормоном роста на крысах), дал отрицательные результаты. Нам не удалось пока выявить какой-то один процесс, прекращение которого вызывало бы у млекопитающих старческое ослабление гомеостаза. Мы можем, однако, рассматривать всю последовательность этапов развития, ведущих к старению и связанных с ростом и дифференцировкой, как некую "интегрирующую систему", подобную тем, какие используются в различных счетных механизмах.

Хорошо знакомым примером такого механизма служит счетчик такси. Этот механизм регистрирует время, когда такси стоит, и расстояние (или время и расстояние), когда такси движется. Обычный таксометр делается с "открытой" шкалой; сумма, показываемая счетчиком, теоретически не имеет предела, так как после достижения 99 руб. 99 коп. он начинает считать снова от нуля. Для целей нашего рассуждения подошел бы биологический таксометр, приспособленный каким-то нарушителем порядка для того, чтобы вызвать определенный нежелательный результат, когда сумма превысит, допустим, 10 руб., или более точно, чтобы повысить вероятность этого результата, когда будет достигнута эта сумма; для данного случая подошло бы возрастание вероятности поломки тормозов и рулевого управления. Счетчик насчитывает 10 коп. в минуту, пока такси стоит, и 20 коп. за 1 км плюс 10 коп. в минуту, когда оно движется. В этом случае, если даже машина не стронется с места, намеченное событие в конечном счете все же произойдет, хотя и не столь быстро. Для более полной биологической аналогии, вероятно, лучше рассмотреть такой случай, когда для достижения результата необходимо не только чтобы сумма на счетчике превысила 10 руб., но и чтобы такси прошло хотя бы небольшое расстояние от исходной точки.

Мы должны поставить следующий вопрос: действительно ли старение млекопитающих напоминает интегрирующую систему, в которой дифференцировка является самым важным и существенным компонентом, а ее задержка, ведущая к продолжению роста, прямо или косвенно оттягивает момент, когда начинается старение; или же само прекращение роста независимо от того, обусловлено ли оно активным действием механизма, ограничивающего размеры тела, или достижением динамического равновесия, непосредственно вызывает старческие изменения? Использование в качестве аналогии счетного механизма встречает много возражений, первое из которых состоит в том, что уменьшение сопротивляемости в старости у млекопитающих не происходит так внезапно, как у коловраток; сила смертности плавно увеличивается, начиная с раннего возраста. Механическое регулирующее устройство, как правило, вызывает после выполнения фиксированной программы лишь одно событие, а не ведет к увеличению вероятности ряда событий па всем протяжении осуществления программы. Однако можно сравнительно просто сконструировать бомбу с электронным таксометром, в которой вероятность взрыва будет возрастать с увеличением времени и расстояния, или систему, в которой управление такси будет все более и более затруднительным по мере осуществления "программы". Гораздо более серьезное возражение состоит в том, что в обычнохм таксометре время и расстояние не так тесно "переплетены", как процессы дифференцировки и роста у развивающегося животного. Было высказано предположение, что оба процесса до некоторой степени взаимно исключают друг друга [92,1306]; это предположение возвращает нас к взглядам Майнота. Вполне вероятно, что у большинства организмов старение обусловлено определенным фактором дифференцировки, а не простого роста.

Аналогиями обычно пользуются главным образом для наглядной иллюстрации. В конце концов старение (даже если никогда не удастся достигнуть идеала, выразив его в виде последовательности химических реакций и состояний динамического равновесия), по-видимому, следует свести к ряду определенных процессов: такой-то механизм приводит к потере способности делиться у таких-то клеток, продолжительность жизни которых в таком случае ограничена из-за отсутствия обновления ферментов, необходимых для многих химических процессов; в результате эти клетки разрушаются со всеми вытекающими последствиями. Мы очень далеки от понимания процесса старения пли развития у любого организма, если не говорить о старении у млекопитающих или о морфогенезе вообще. Тем не менее некоторое количество экспериментальных данных собрано, и этого достаточно для определения направлений дальнейших исследований.

Одно из наиболее важных наблюдений (представляющее особые трудности для теоретического объяснения) состоит в том, что уменьшение продолжительности жизни у имаго Drosophila при высокой температуре никоим образом нельзя свести к простой температурной реакции. Кларк и Майнард-Смит [211] содержали D. subobscura при высокой температуре, а затем переносили их обратно в низкую температуру с намерением измерить ожидаемое уменьшение продолжительности жизни, которое можно было предсказать, исходя из аналогии с таксометром. За исключением особого случая, когда самки из-за перегрева оказались стерильными и поэтому жили дольше, чем обычно, период, проведенный при высокой температуре (при условии, что он короче, чем "плато" на кривой выживания, предшествующее наступлению смерти), не уменьшает продолжительности последующей жизни при низкой температуре. Скорость старения у Drosophila, следовательно, не зависит от температуры. Но с температурой, по-видимому, изменяется интенсивность воздействия других факторов среды [210, 211, 782, 783, 786]. Уменьшение "жизненности" у Drosophila на протяжении плато ("индукционного периода" по Нири [847]) при нагревании не ускоряется; мухи в условиях жары умирают рано не потому, что их жизненность быстро уменьшается с возрастом, а потому, что для выживания при высокой температуре необходима большая жизненность, чем при низкой. Этот вывод должен оказывать отрезвляющее действие на всех тех, кому нравится сравнивать кривые химических процессов с кривыми уменьшения численности популяций и делать заключения на основании этих сравнений (см. также монографию Стрелера [1138] и книгу Шоу и Беркоу [1072]).