II. Старение и эндокринная система

1. Общие вопросы

Первооткрыватели гормонов были абсолютно убеждены, что в их руках оказался инструмент, позволяющий предотвратить старение у человека, В настоящее время от их энтузиазма осталось очень немного. Это было в значительной степени обусловлено сильным влиянием на взгляды ученых начала нашего столетия глубоко субъективного обстоятельства - большого интереса к старению и к вопросам, связанным с деятельностью половых желез. Гипотезы апологетов омоложения во многих отношениях были оправданы, чего нельзя сказать об их обещаниях. При любом споре о старении эндокринных желез, вероятно, следует помнить, что 1) пересадка органов и тканей представляет собой удобную и вполне надежную методику для исследования старческих изменений, а неверные ответы были получены главным образом из-за неправильно поставленных вопросов; 2) использование гормонов для ослабления развивающихся старческих изменений у человека, хотя в основном и не эффективно, было вполне оправдано, и подобные опыты отнюдь не исчерпали себя; 3) хотя "старение" половых желез не является "причиной" старения всего организма (это стало очевидно еще в древности в результате наблюдения над евнухами, задолго до того, как было показано, что введением тестостерона нельзя затормозить общее старение), оно представляет собой весьма важный модельный процесс, доступный для экспериментального анализа.

Фиг. 66. Изменение количества нейтральных 17-кетостероидов в суточной моче с возрастом [605]. I - данные Гамильтона и Гамильтона [472]; II - данные Робинсона (1948); III - данные Гамбургера [468]; IV - данные Кирка [605]

Характерные изменения в секреции гормонов наблюдаются на всем протяжении жизни млекопитающих; они бывают двоякого рода - циклические и однонаправленные. Эти изменения можно сравнить с теми внезапными перестройками эмбриональной ткани, которые можно обнаружить при замедленной киносъемке развивающихся организмов, - они представляют собой частично причину, а частично следствие и служат лишь внешним проявлением качественных и количественных изменений в реакции клеток. Те гормоны, прямая связь которых с процессом старения представляется более вероятной, например гипофизарный гормон роста, не поддаются количественному определению in vivo; из гормонов, доступных для такого определения, группа 17-кетостероидов относится к категории гормонов, содержание которых уменьшается по мере возрастания силы смертности [468, 472, 473, 605, 606, 747] (фиг. 66). Представление об "адренопаузе", аналогичной менопаузе (климаксу), в настоящее время, по-видимому, имеет мало сторонников. Помимо этого, не известно ни одного гормонального изменения, которое коррелировало бы со старением; ни одной эндокринной железы, удаление которой вызвало бы синдром старения у млекопитающих; пи одного гормона (или их комбинаций), который вызывал бы обратное развитие старческих изменений. Удаление какой-либо эндокринной железы - вовсе не то же самое, что ее старение in situ. Имеются данные, что при хирургической кастрации по поводу рака простаты и молочной железы может наблюдаться взаимодействие между стероидами надпочечника и половых желез. Однако простая гипотеза, согласно которой старение представляет собой "эффект удаления", не подтверждается имеющимися экспериментальными данными. По-видимому, последовательность изменений эндокринной активности, происходящих в процессе развития и оканчивающихся старением, нельзя повернуть вспять, путем дополнительного введения гормонов; если это и достижимо, то лишь в чрезвычайно слабой степени.

В целой серии исследований по восстановлению относительной гипоплазии органов Коренчевский [626-630] пытался установить, в какой степени путем добавочного введения гормонов можно повернуть вспять процесс старения. Многие старческие изменения структуры, обнаруженные в эндокринных железах, весьма напоминают изменения, наблюдаемые после удаления половых желез, и многие из этих изменений подвергаются обратному развитию под влиянием половых гормонов [629, 747]. Хорошо известны периферические эффекты действия половых гормонов в старости, такие, как ороговение слизистой влагалища под влиянием эстрогена [720]. Такие происходящие с возрастом процессы, как уменьшение частоты митозов и степени вакуолизации в надпочечниках [109, 1200], а также разрастание коллагеновых и ретикулярных элементов в их капсуле и паренхиме [305], частично обратимы под влиянием эстрогенов, а еще в большей степени под влиянием комбинации эстрогена, андрогена и прогестерона [629]. В гипофизе старых крыс Вольф [1285] обнаружил уменьшение числа эозинофилов, но не отметил увеличения числа базофилов. Базофилы с возрастом подвергаются вакуолизации, сходной с наблюдаемой после кастрации. Обратное развитие этих изменений, особенно уменьшение числа эозинофилов, можно вызвать путем введения тестостерон пропионата [1284].

Старческие изменения в гипофизе кур, описанные Пейном [900, 901], наступали значительно скорее при удалении половых желез. Иными словами, недостаточность половых гормонов может содействовать старению, но, вероятно, лишь в определенный момент "гормональной" программы развития.

В ряде случаев предпринимались попытки непосредственно определить способность эндокринных желез у старых людей реагировать на физиологические раздражители. Щитовидная железа старых мужчин не теряет способности реагировать на тиреотропный гормон [54]. Соломон и Шок [1106] изучали реакцию коры надпочечников у 27 молодых и 26 старых мужчин на введение адренокортикотропного гормона (АКТГ) и у 15 молодых и 13 старых мужчин - на введение адреналина в дозе 0,4 мг. Никаких различий в степени эозинопении, наступившей после введения АКТГ, не наблюдалось. Адреналин же вызывал значительно более выраженное уменьшение числа эозинофилов у молодых мужчин. Из этого был сделан вывод, что с возрастом секреция 11- и 17-оксистероидов существенно не изменяется, но что реакция гипофиза на большую дозу адреналина у старых людей выражена слабее, чем у молодых. Аналогично этому Пинкус [940] обнаружил ухудшение реакции на АКТГ у старых людей по сравнению с молодыми, взятыми в качестве контроля.

Рубин, Дорфман и Пинкус [1013] с помощью хроматографии исследовали образование а-17-кетостероидов в различном возрасте.

Половые различия в характере этих изменений незначительны; у обоих полов наиболее выражено снижение секреции андростерона и этиохолан-3α-ол-17-она, а затем - 5α-11-окисленных стероидов. Подобные исследования весьма перспективны.

Для тех, кто занимался поисками "коренных" и все объясняющих гормональных сдвигов, ведущих к старению, особую притягательную силу имел, несомненно, гипофиз. Это объясняется тем, что гипофиз участвует (или с большой долей вероятности "подозревается" в участии) в регуляции почти всех процессов гомеостаза, протекающих в организме млекопитающих. Для тех, кто искал причину старения в изменениях со стороны центральной нервной системы, анатомическая локализация гипофиза (близость его к гипоталамусу) приобретала существенное значение.

Роль гипофизарных факторов в старении кажется важной еще и потому, что гипофиз имеет прямое отношение к регуляции роста. В своей простейшей форме, для которой отправным пунктом служит представление об "истощении" клеток, мысль о первично-гипофизарной природе старения нашла морфологическое подтверждение в гистологических исследованиях Парсонса [899] и Симмондса [1087, 1088], проведенных на многочисленных препаратах гипофиза от людей разного возраста, или в таких более новых работах, как работы Пэйна [900, 901] на стареющих курах.

Хотя возможно, что самое существование гипофиза в известной мере ответственно за туманность идей о природе старения у млекопитающих, тем не менее имеются вполне обоснованные данные в пользу того, что гипофиз непосредственно участвует в процессах старения как посредник, а возможно, и как инициатор. Поскольку гипофиз тесно связан с различными процессами гомеостаза и с морфогенетическими механизмами, определяющими временной ход развития, подобными тому, который вызывает наступление половой зрелости, легко можно создать гипотезу гипофизарного старения, которая не будет основана на биологически неприемлемом допущении роли только одного-единственного гормона.

Тройные гормоны, по-видимому, играют роль одного канала в системе отрицательной обратной связи, при помощи которой секреторная активность органа-эффектора поддерживается на постоянном уровне. Если старение рассматривать как непрерывное самоусиливающееся нарушение равновесия (положительная обратная связь), то в модельной регулирующей системе, основанной на отрицательной обратной связи, такой процесс может быть вызван путем изменений различного типа.

Рассмотрим систему, в которой устройство А дает сигнал, повышающий активность другого устройства В, и в которой в то же самое время устройство В дает сигнал, понижающий активность устройства А. В этой модели можно воспроизвести особенности большинства саморегулирующихся биологических систем, изменяя величину сигнала А→В или сигнала отрицательной обратной связи B→A и число стабильных состояний устройств А или В. Если любой из этих процессов протекает без задержки во времени, выходной сигнал В будет стремиться оставаться постоянным и будет самовосстанавли- ваться. Если же в каком-либо одном канале контура происходит задержка, система действует как релаксационный осциллятор. В этом случае В не сразу реагирует на действие А. Сигнал А→В продолжает возрастать, достигая уровня, при котором реакция В оказывается достаточной для полного подавления А. После этого сигнал В начинает уменьшаться, что позволяет устройству А восстановить первоначальную величину сигнала; все это и представляет собой полный цикл. Обязательное условие функционирования такой системы состоит в том, что в отсутствие сигнала В сигнал А стремится увеличиваться, т. е. состояние устройства А по своей природе нестабильно. Если допустить, что сигнал А представляет собой гонадотропный гормон гипофиза, а сигнал В - половой гормон, то непосредственная реакция гипофиза на кастрацию или старческое ослабление активности половых желез приводит к нестабильности, хотя позднее начинают действовать другие механизмы, восстанавливающие регуляцию. Если, как это бывает у самцов, гонадо-гипофизарное равновесие действует в качестве регулятора уровня, постепенное затухание реакции В вызовет, очевидно, постепенное увеличение сигнала А. В сходной системе, в которой наблюдается задержка во времени и которая поэтому ведет себя циклически, блокирование, по-видимому, будет происходить в одной точке одного данного цикла с пропорционально большим усилением сигнала А.

Важность такого гомеостатического представления состоит в том, что в упрощенной модели саморегулируемое равновесие может быть сдвинуто различными изменениями в сторону все большего и большего нарушения равновесия. Уменьшение способности устройства А или В реагировать соответственно на сигнал В→А или сигнал А→В приведет к длительно неустойчивому состоянию устройства А. Если А совсем не реагирует на сигнал устройства В, то В будет давать максимальный выходной сигнал. Уменьшение способности устройства В давать сигнал В→А вызовет неустойчивое состояние устройства А. Уменьшение способности устройства А давать сигнал А→В приведет к тому, что В будет находиться в устойчивом состоянии, при котором его выходной сигнал равен нулю. Это, однако, в тех случаях, когда сигнал В действует и на другие системы, приведет к нарушению равновесия в физиологии всего организма.

Кроме этих чисто количественных изменений, биологические кибернетические механизмы обладают также способностью (и в процессе развития действительно характерным образом эту способность проявляют) вызывать качественные изменения специфичности как сигнала, так и реакции, что еще больше осложняет всю картину.

Хотя такие контуры представляют собой слишком упрощенную аналогию реально существующего гомеостаза млекопитающих, они указывают число переменных, которые нужно принимать во внимание при изучении систем гомеостаза, а кроме того, намечают пути для дальнейшего анализа старения. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что в случае половых желез уменьшается именно сигнал В. Что же касается других тройных гормонов гипофиза, помимо гонадотропного гормона и АКТГ, то, как правило, нельзя определить in vivo уровни, т. е. измерить сигнал А. Более того, действие этих систем гомеостаза не выражается через статические компоненты, а проявляется в развивающемся организме, в котором длительные изменения клеточной специфичности сами регулируются сигналами, связанными с процессом гомеостаза. Это аналогично тому, как если бы экипаж, в котором встроена термолабильная система А↔В, управляющая его движениями, попадал во все более и более жаркую среду, нарушая тем самым свойства А и В.

Эти в высшей степени сложные гормональные системы гомеостаза имеют самое большое значение для высших позвоночных, хотя проблема "трехмерного" гомеостаза или гомеостаза на фоне морфогенеза, является общей для всех разделов физиологии развития. Взгляды Майнота [810] на "цптоморфоз" (дифференцировку и созревание) как причину старения содержат в себе очень важный и на первый взгляд весьма вероятный вывод, что ни один сложный организм и, несомненно, ни одно позвоночное животное не могут безгранично долго пребывать в состоянии устойчивого равновесия. Если процессы роста и дифференцировкп сочетаются с гомеостазом, их можно считать аналогами "дрейфа" системы регуляции; на этой основе любая система с дифференциальным ростом должна усиливать нарушение равновесия, если только "дрейф" развития сам по себе не изменит гомеостатическую систему, приспосабливая ее к меняющимся условиям.