2. Гонадо-гипофизарная система

У многих животных старение желез предшествует старению самого индивидуума или сопровождает его. Уменьшение способности к размножению может служить почти столь же значимым признаком старения, как и непосредственно измеренное увеличение силы смертности. Связь старения половых желез и старения всего организма несомненно представляет большой интерес с эволюционной точки зрения; как только первый процесс дойдет до такой стадии, когда организм перестанет давать потомство, дальнейшее снижение его жизненности, вообще говоря, уже не подчиняется действию естественного отбора, если не считать весьма косвенного его влияния.

Почти для всех млекопитающих характерно уменьшение числа детенышей в помете при старении. Среди всех млекопитающих длительный пострепродуктивный период имеется только у человека. Наличие такого периода, вероятно, представляет собой подлинное биологическое отличие, совершенно не зависящее от стремления человека оберегать жизнь своих близких [108]. По сравнению с гораздо более постепенным уменьшением образования яйцеклеток у других млекопитающих климакс у женщин обычно наступает сразу. Вариации этих явлений у человекообразных обезьян до сих пор не изучены. Никто еще не видел обезьяну после наступления климакса [645].

Имеются некоторые основания рассматривать старение половых желез и всю группу явлений, сопровождающих утрату ими активности в старости, в отрыве от старения животного как целого, поскольку подсадка половых желез может устранить целый ряд вторичных старческих изменений без существенного влияния на прогрессирующее старение организма, судя по кривой выживания. У кастрированных самцов млекопитающих введение половых гормонов, возможно, даже уменьшает продолжительность жизни. Выраженной недостаточности андрогена не наблюдается ни у нормальных старых самцов крыс [630], ни, вероятно, у большинства состарившихся мужчин.

Хотя половые гормоны не вызывают омоложения организма в том виде, как это представлялось таким авторам, как Воронов, они позволяют ближе подойти к проблеме "омоложения", поскольку они связаны с большим числом структур и функций тела, чем какие- либо другие исследованные гормоны. Помимо их влияния на вторичные половые признаки, такие, как рост бороды [190] или строение эпителия влагалища [18, 720], или на сами половые органы, андрогены [591, 615, 616] и, вероятно, также эстрогены [591] оказывают важное "анаболическое" действие, задерживая в организме азот и усиливая синтез белка, и вызывают целый ряд неожиданных периферических изменений, в основном в направлении восстановления "юношеских" структур [630]. Так, эстрогены, как утверждалось, способны в значительной степени устранить старческую атрофию слизистой носа [639] и безусловно вызывают глубокие изменения в старческой коже, состоящие в регенерации дермы [191, 415] и восстановлении эластичности [192]. Тот факт, что возможность "омоложения путем замещения" ограничена, даже если речь идет об органах размножения, явствует из неудавшейся попытки Кирка [604, 605] восстановить при помощи андрогенов фосфатазную активность секрета старческой простаты, хотя эта активность легко восстанавливается таким способом у молодых гипогонадных (с недоразвитием семенников) самцов.

Связь всех этих изменений и их обратимости с общей картиной старения млекопитающих остается весьма неясной. В частности, выявлено лишь несколько процессов более общего характера, на которые влияет устранение половых гормонов. Высказывались, например, предположения, что остеопороз в старческом возрасте возникает в результате устранения половых анаболических гормонов [13]. Все теории старения, основанные на влиянии половых желез, должны, однако, учитывать тот факт, что у млекопитающих типичные возрастные изменения силы смертности явно наступают у обоих полов в характерном видовом возрасте и в отсутствие половых желез независимо от того, в каком возрасте последние были удалены.

Механизмы, определяющие у человека время наступления половой зрелости и климакса, - наиболее очевидные из всех механизмов, лежащих в основе возрастных изменений у млекопитающих и, несомненно, наиболее доступны для экспериментального исследования. Прежде всего необходимо выяснить, где локализован фактор, регулирующий временной ход этих процессов, - в клетках половых желез или где-то в другом месте. Обзор работ по применению методов трансплантации для разрешения этой проблемы дал Крон [646]. К сожалению, уже сейчас ясно, что в этом отношении существуют выраженные видовые различия. Некогда считали, что наступление половой зрелости определяется способностью половых клеток реагировать на гонадотропный гормон. Гонадотропный гормон обнаруживается в гипофизе плода свиньи на весьма ранних этапах эмбриогенеза (при длине 17 см) [1103]; имплантация гипофиза от 3-месячного кролика столь же эффективно вызывает наступление половой зрелости, как имплантация гипофиза от взрослого животного [1041]. Яичники неполовозрелых кроликов не реагируют на инъекцию гонадотропного гормона [7, 510, 896]. В то же время в опытах но перекрестной пересадке яичников у молодых и старых животных было установлено, что функциональная судьба трансплантата определяется не его "возрастом", а возрастом реципиента [361, 362, 721]. У некоторых видов гонадотропный гормон легко вызывает преждевременное развитие яичников и семенников. Домм [299], вводя молодым петушкам гонадотропный гормон гипофиза, наблюдал у них в возрасте 9 дней кукарекание, а в возрасте 13 дней - спаривание. В пределах данного вида или данной генетической линии механизм, регулирующий временной ход рассматриваемых процессов, отличается постоянством. У человека половое созревание в детском возрасте встречается лишь в очень редких случаях (в частности, сообщалось о беременности у девочки пяти лет [329]). По данным Мандля и Цукермана [756], установленным на крысах-альбиносах, генетические факторы, по-видимому, играют ведущую роль в определении сроков наступления половой зрелости. Лоренц и Лернер [726] также получили четкие данные, что возраст полового созревания у индюков определяется наследственностью. Робсон [994] пишет:"Реактивность половых желез, возможно, служит наиболее важным фактором, определяющим время наступления половой зрелости, но до сих пор почти не известны факторы, влияющие на эту реактивность". С наступлением половой зрелости изменяется также и специфичность реакции гипофиза: у крыс, кастрированных до достижения половой зрелости, эстрадиол уменьшает вес гипофиза и надпочечников, а у животных, кастрированных после достижения половой зрелости, он вызывает гипертрофию этих желез.

Конец репродуктивного периода, так же как и его начало, характеризуется изменением реактивности половых желез. Это привело к тому, что некоторые авторы стали считать климакс у женщин проявлением старческого истощения [1147]. Гертиг [508] описывает истощение "фонда" яиц, который, как известно, не увеличивается в постнатальном периоде жизни. Однако его данные позволяют предполагать, что фактически климакс наступает еще до того, как деятельность яичников полностью прекращается. Сомнительно, чтобы у человека и других млекопитающих (за единственным допускаемым исключением - лемуров Galago и Loris) овогенез происходил после достижения половой зрелости [1302]; в то же время Паркес и Смит [897] обнаружили регенерацию овоцитов в подвергавшихся замораживанию трансплантатах яичников крыс.

Одна из наиболее характерных особенностей старения млекопитающих заключается в неуклонной утрате овоцитов в процессе атрезии фолликулов. То же самое, по-видимому, происходит и у птиц [298]. Джонс и Крон [581] исследовали этот процесс у мышей: после гипофиз- эктомии он значительно замедляется, но не прекращается полностью. Эксплантация сама по себе сопряжена с гибелью большого числа овоцитов в пересаженном яичнике, но причиной этого, по-видимому, является аноксия, наступающая вследствие нарушения кровоснабжения [580]. Имеются данные, что климакс у женщин наступает вследствие истощения запаса яйцеклеток. У мышей односторонняя овариэктомия уменьшает общее число потомков вдвое и сокращает репродуктивный период [98, 579, 1191]. Ингл [327] обнаружил нормальные на вид желтые тела у женщины в возрасте 50 лет; при климаксе большинство, если не все яйцеклетки и фолликулы обычно исчезают. Курцрок и Смит [661] нашли, что в яичнике женщин в отличие от старческого яичника некоторых других млекопитающих к моменту наступления климакса или вскоре после него яйцеклетки исчезают. Эти авторы считают, что после наступления климакса яичник теряет способность реагировать на гонадотропный гормон гипофиза. Гарднер [393] пересаживал яичники от молодых крыс старым и обратно и установил более выраженную тенденцию к малигнизации в старых яичниках, имплантированных молодым крысам. Яичник мыши, трансплантированный животным различного возраста, ведет себя в соответствии со своим возрастом - пересадка молодым мышам не увеличивает продолжительности его жизни [580]; яичник гинофизэктомирован- ной мыши не разрушается с возрастом, а сохраняет способность функционировать после эксплантации [578]. Весьма интересно, что подавление овуляции в качестве противозачаточной меры может фактически отсрочить наступление климакса. Это кажется невероятным, так как такое подавление представляет собой лишь восстановление status quo, характерного для "природных" условий, когда на протяжении большей части жизни зрелой женщины овуляции у нее не происходит вследствие беременности.

У крыс, у которых в старческом возрасте был удален один яичник, Визнер [1261] нашел заметное уменьшение компенсаторной гипертрофии оставшегося яичника. Одна из основных особенностей старения, вероятно, заключается в прогрессирующем ослаблении способности яичников вырабатывать гормоны. Отсутствие реакции яичника на гипофизарный гормон может служить одним из факторов, ускоряющих наступление климакса у женщин (см. также [610]).

Гораздо более интересным в отношении старения фактом является резкое повышение уровня гонадотропного гормона в крови у женщин в климактерическом периоде и сравнимое, но более постепенное повышение его у стареющих мужчин [503], а также у крысы [688]. Это не только свидетельствует об изменении реактивности ткани половых желез с возрастом, но и показывает также, что локальные старческие изменения могут вызывать компенсаторные реакции и в дальнейшем нарушать гомеостаз. Овариэктомия создает у мышей некоторых линий предрасположение к карциноме коры надпочечника, возникновение которой можно предотвратить эстрогенами [1287]. Старческое повышение уровня гонадотропного гормона в крови очень похоже на такое же повышение, вызываемое кастрацией, хотя оно развивается (у самок крыс) более постепенно [688]. Бичи [1283] нашел, что у женщин содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови, определяемое по гипофизарному методу, после наступления климакса быстро достигает "кастратного" уровня и держится на нем на протяжении всей последующей жизни, тогда как у мужчин оно повышается гораздо более постепенно - уровень, характерный для кастратов, достигается только к 70 годам и лишь у отдельных индивидуумов. В большинстве же случаев содержание гипофизарного ФСГ либо остается на уровне, наблюдаемом у взрослых, либо падает, иногда даже ниже уровня, характерного для детского возраста. Однако у мужчин-евнухов, кастрированных в детстве, гонадотропный гормон выделяется с момента достижения половой зрелости до среднего возраста с постоянной интенсивностью, превышающей нормальную в 10 раз [470, 471]. Нет никаких данных, что такое резкое повышение содержания гормона на протяжении 40-50 лет оказывает какое-либо влияние на темп старения.

Новокаин, который на основании ряда исследований, преследующих гуманистические задачи, но не отличающихся критическим подходом [37-39], рекомендован в качестве "лекарства" против старческих изменений, возможно, является, если он вообще обладает каким-либо действием, "мягким активатором гипофизарпо-адреналовой системы" [30, 430]. Унгер [1207] нашел, что при неповрежденных надпочечниках новокаин вызывает выделение антигистамина. До сих пор нет убедительных данных, что новокаин действует на какие-то основные процессы старения. У мышей он не увеличивает продолжительности жизни [1227], но у крыс под влиянием новокаина продолжительность жизни увеличивается [1312].